As novas variantes do COVID podem prejudicar as vacinas? Os laboratórios lutam para descobrir

À medida que cresce a preocupação com as variantes de disseminação mais rápida do coronavírus, os laboratórios em todo o mundo estão correndo para descobrir a biologia desses vírus. Os cientistas querem entender por que as variantes do SARS-CoV-2 identificadas no Reino Unido e na África do Sul parecem estar se espalhando tão rapidamente e se podem diminuir a potência das vacinas ou superar a imunidade natural e levar a uma onda de reinfecções.

“Muitos de nós estamos lutando para entender as novas variantes, e a questão de um milhão de dólares é qual significado isso terá para a eficácia das vacinas que estão sendo administradas atualmente”, disse Jeremy Luban, virologista da University of Massachusetts Medical Escola em Worcester.

Os primeiros resultados de laboratório estão aparecendo e muitos mais são esperados nos próximos dias, conforme os pesquisadores correm para sondar as variantes virais e suas mutações constituintes em modelos celulares e animais de SARS-CoV-2, e testá-los contra anticorpos produzidos por vacinas e naturais infecções. A pré-impressão publicada em 8 de Janeiro ¹ descobriram que uma mutação compartilhada por ambas as variantes não alterou a atividade de anticorpos produzidos por pessoas que receberam uma vacina desenvolvida pela Pfizer e Biontech. Dados sobre outras mutações e vacinas são esperados em breve.

“Na próxima semana, teremos muito mais informações”, disse Vineet Menachery, virologista da University of Texas Medical Branch em Galveston, cuja equipe está se preparando para estudar as variantes.

Biologia subjacente

Os pesquisadores identificaram ambas as variantes do coronavírus no final de novembro e no início de dezembro de 2020 por meio do sequenciamento do genoma. Um esforço genômico do COVID-19 em todo o Reino Unido determinou que uma variante do vírus agora conhecida como B.1.1.7 estava por trás do aumento do número de casos no sudeste da Inglaterra e Londres; a variante agora se espalhou para o resto do Reino Unido e foi detectada em dezenas de países em todo o mundo (consulte ‘Sequências virais’).

E uma equipe liderada pelo bioinformático Tulio de Oliveira da Universidade de KwaZulu-Natal em Durban, África do Sul, conectou ² uma epidemia de rápido crescimento na Província do Cabo Oriental do país a uma variante do coronavírus que eles chamam de 501Y.V2. As variantes do Reino Unido e da África do Sul surgiram independentemente, mas ambas carregam um bando de mutações – algumas delas semelhantes – na proteína spike do coronavírus, por meio da qual o vírus identifica e infecta as células hospedeiras e que serve como alvo principal de nossa resposta imunológica.

Epidemiologistas que estudam o crescimento da variante B.1.1.7 no Reino Unido estimam que ela seja cerca de 50% mais transmissível do que os vírus existentes em circulação ³ – um insight que contribuiu para a decisão do governo do Reino Unido de entrar em um terceiro bloqueio nacional em 5 Janeiro. “A epidemiologia realmente nos mostrou o caminho até aqui”, diz Wendy Barclay, virologista do Imperial College London e membro de um grupo que assessora o governo do Reino Unido em sua resposta a B.1.1.7.

Mas é importante, acrescenta Barclay, que os cientistas determinem a biologia subjacente. “Entender quais propriedades do vírus o tornam mais transmissível nos permite estar mais informados sobre as decisões políticas.”

Um desafio é desvendar os efeitos das mutações que distinguem as linhagens do Reino Unido e da África do Sul de seus parentes próximos. A variante B.1.1.7 carrega 8 mudanças que afetam a proteína spike e várias outras em outros genes; amostras da variante sul-africana 501Y.V2 carregam até 9 alterações na proteína do pico. Determinar quais são as responsáveis ​​pela rápida disseminação das variantes e outras propriedades é um “enorme desafio”, diz Luban. “Não acho que haja uma única mutação responsável por tudo isso.”

Muito do foco está centrado em uma mudança na proteína de pico que é compartilhada por ambas as linhagens, chamada N501Y. Essa mutação altera uma parte do pico, chamada de domínio de ligação ao receptor, que se fixa em uma proteína humana para permitir a infecção. Uma hipótese sugerida em estudos anteriores é que a mudança N501Y permite que o vírus se fixe às células com mais força, tornando a infecção mais fácil, diz Barclay.

A mutação N501Y é uma das várias que a equipe de Menachery está se preparando para testar em hamsters, um modelo para transmissão da SARS-CoV-2. Ele fazia parte de uma equipe que relatou ⁴ no ano passado que uma mutação diferente na proteína spike permitiu que os vírus crescessem a níveis maiores nas vias aéreas superiores de hamsters, em comparação com os vírus sem a mudança. “É isso que espero com essas mutações”, diz ele. “Se for esse o caso, isso vai impulsionar sua transmissibilidade.” Um relatório publicado no final de dezembro apóia essa hipótese: encontrou mais material genético SARS-CoV-2 em swabs de pessoas infectadas com a variante B.1.1.7, em comparação com aqueles infectados com vírus sem a alteração N501Y.

Testes de anticorpos

A rápida disseminação das variantes desencadeou esforços para conter sua disseminação, por meio de bloqueios, restrições de fronteira e vigilância intensificada. Somando-se ao senso de urgência está a preocupação de que as variantes possam enfraquecer as respostas imunológicas desencadeadas por vacinas e infecções anteriores. Ambas as variantes abrigam mutações em regiões da proteína spike que são reconhecidas por potentes anticorpos “neutralizantes” de bloqueio de vírus: o domínio de ligação ao receptor e uma porção chamada domínio N-terminal, diz Jason McLellan, biólogo estrutural da Universidade do Texas. Austin, que estuda proteínas de pico de coronavírus. Isso levanta a possibilidade de que anticorpos para essas regiões possam ser afetados pelas mutações.

Como resultado, pesquisadores acadêmicos e governamentais e desenvolvedores de vacinas estão agora trabalhando sem parar para resolver a questão. “Esta é uma velocidade louca”, diz Pei-Yong Shi, um virologista da UTMB que está colaborando com a Pfizer para analisar o sangue de participantes em seu teste de vacina bem-sucedido. Na pré-impressão de 8 de janeiro, a equipe encontrou pouca diferença na potência dos anticorpos gerados por 20 participantes contra os vírus portadores da mutação N501Y, em comparação com os vírus sem a alteração. A equipe agora está examinando os efeitos de outras mutações nas variantes.

Em um experimento relacionado, uma equipe liderada por seu colega Menachery também descobriu que a mutação 501Y, pelo menos, não afetou drasticamente a atividade dos anticorpos neutralizantes no soro de convalescença – a porção de sangue contendo anticorpos retirada de pessoas que se recuperaram de COVID infecção. Isso sugere que é improvável que a mutação 501Y altere a imunidade, acrescenta Menachery, que postou os dados no Twitter em 22 de dezembro.

Mas outras mutações podem. A principal delas é outra mutação do domínio de ligação ao receptor que a equipe de Oliveira identificou na variante 501Y.V2, chamada E484K. Sua equipe está trabalhando com o virologista Alex Sigal no Africa Health Research Institute em Durban para testar a variante contra soro convalescente e soro de pessoas que foram vacinadas em ensaios. Os primeiros resultados desses estudos devem ser públicos em alguns dias, afirma Oliveira.

Escape imunológico

Há evidências emergentes de que a mutação E484K pode permitir que o vírus escape das respostas imunológicas de algumas pessoas. Em uma pré-impressão de 28 de dezembro ⁵, uma equipe liderada pelo imunologista Rino Rappuoli, da Fondazione Toscana Life Sciences em Siena, Itália, cultivou SARS-CoV-2 na presença de níveis baixos de soro convalescente de uma pessoa. O objetivo era selecionar mutações virais que escapassem ao repertório diversificado de anticorpos gerados em resposta à infecção. “O experimento não deveria funcionar necessariamente”, diz McLellan, um coautor. Mas em 90 dias, o vírus pegou 3 mutações que o tornaram impermeável ao soro da pessoa – incluindo a mutação E484K na variante sul-africana e as alterações de domínio N-terminal encontradas nela e na variante do Reino Unido. “Isso foi surpreendente”, diz McLellan, porque sugeriu que toda a resposta de anticorpos do indivíduo contra a SARS-CoV-2 foi direcionada contra uma pequena porção da proteína spike.

A cepa desenvolvida em laboratório mostrou-se menos resistente a soros convalescentes de outras pessoas. Mas o experimento sugere que mutações como E484K e alterações no domínio N-terminal transportadas por ambas as variantes podem afetar a forma como os anticorpos gerados por vacinas e infecções anteriores os reconhecem, diz McLellan.

A empresa de biotecnologia Moderna em Cambridge, Massachusetts, que desenvolveu uma vacina baseada em RNA, disse que espera que seus jabs funcionem contra a variante do Reino Unido e que os testes estão em andamento.

Uma questão urgente é se essas mudanças irão alterar a eficácia das vacinas no mundo real, diz Jesse Bloom, biólogo evolucionário viral do Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, Washington. Em um preprint ^{6 de} 4 de janeiro , sua equipe também relatou que o E484K e várias outras mutações podem escapar do reconhecimento por anticorpos em soros convalescentes de pessoas em vários graus.

Mas Bloom e outros cientistas têm esperança de que as mutações nas variantes não enfraquecerão substancialmente o desempenho das vacinas. As injeções tendem a provocar níveis colossais de anticorpos neutralizantes, portanto, uma pequena queda em sua potência contra as variantes pode não importar. Outros braços da resposta imune desencadeada por vacinas, como células T, podem não ser afetados. “Se eu tivesse que apostar agora, diria que as vacinas permanecerão eficazes para as coisas que realmente contam – evitar que as pessoas adoeçam mortalmente”, diz Luban.