Elisandra Oliveira Ribeiro¹, Lorenna Moreira Santos², Stéfani Campos de Oliveira³, Sarah Crystina Borges Ribeiro4, Maria, Eduarda de Medeiros Bezerra4, Luciana Aparecida Venancio5, Luca Kiichi Suzuki Trancolin6, Liara Freitas Cavalcanti6.
- Faculdade Uniprojeção. Brasília, GO. Brasil.
- Universidade Unigranrio | Afya. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
- Universidade Cesumar – UniCesumar. Ipatinga, MG. Brasil.
- Unp-universidade potiguar. Natal, RN. Brasil.
- Universidade Cruzeiro do Sul
- nstituto Cursau Educação, Londrina, PR, Brasil.
Resumo
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é um tipo de anemia caracterizada pela destruição das hemácias devido a presença de autoanticorpos. Pode ou não estar associada a quadros sintomáticos. A AHAI pode estar presente em associação a outras doenças autoimunes, podendo ser uma causa ou uma consequência da mesma. O objetivo deste trabalho foi buscar relatos na literatura que mostrassem uma possível relação entre AHAI e doenças autoimunes de caráter não hematológico. O presente trabalho observou que a AHAI pode estar presente em doenças autoimunes de caráter não hematológico, mas que essas associações são raramente relatadas. Quando a AHAI não está presente, outros tipos de anemia podem ser encontrados. Além disso, constatou-se que a AHAI pode levar ao surgimento de doenças autoimunes de caráter não hematológico devido a sua fisiopatologia e falta de tratamento adequado. Nossos achados mostraram ainda que essas associações podem surgir devido ao uso de medicamentos ou por causas desconhecidas. Conclui-se que mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos pelos quais a AHAI e as doenças autoimunes de caráter não hematológico podem se associar.
Palavras-chave: autoanticorpos, eritrócitos, anemia hemolítica autoimune, fisiopatologia.
Abstract
Autoimmune hemolytic anemia (AHAI) is a type of anemia characterized by destruction of red blood cells due to the presence of autoantibodies. It may or may not be associated with symptomatic conditions. AHAI may be present in association with other autoimmune diseases and may be a cause or consequence of it. The objective of this study was to search for reports in the literature that showed a possible relationship between AHAI and non-hematological autoimmune diseases. The present study observed that AHAI may be present in non-hematological autoimmune diseases, but that these associations are rarely reported. When AHAI is not present, other types of anemia can be found. In addition, it was found that AHAI can lead to the emergence of autoimmune diseases of non-hematological character due to its pathophysiology and lack of adequate treatment. Our findings also showed that these associations may arise due to the use of medications or for unknown causes. It is concluded that more studies are needed to elucidate the mechanisms by which AHAI and non-hematological autoimmune diseases can be associated.
Keywords: autoantibodies, erythrocytes, autoimmune hemolytic anemia, pathophysiology.
Introdução
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma doença caracterizada por uma maior destruição das hemácias, podendo gerar desde quadros assintomáticos até hemólise grave, potencialmente fatal (CHEN et al., 2020; BARCELLINI et al., 2020). Essa destruição se dá por autoanticorpos com ou sem ativação do sistema complemento (BARCELLINI et al, 2020). Cerca de 75% a 80% dos casos são mediados por autoanticorpos do tipo IgG, e os demais, por IgM, ou por anticorpos mistos. A AHAI pode ser classificada em primária, quando não tem relação com doenças sistêmicas ou secundária, sendo a manifestação de outra doença (CONTENTE et al., 2020). Pode também ter associação com doenças linfoproliferativas, autoimunes e infecciosas, imunodeficiências, tumores sólidos, transplantes e drogas (BARCELLINI et al., 2020). Quando associada a doenças autoimunes, os mecanismos imunológicos combinam-se de forma variável. Existem vários relatos de casos de associação de AHIA com esclerose sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren (SS), doenças autoimunes do fígado, doenças inflamatórias intestinais e doença de Kawasaki (KUPELIAN; SATHI; SINGH, 2021 e SBR, 2022).
Em relação ao diagnóstico da AHAI, após a constatação da hemólise, é necessário que se inicie uma abordagem gradual. Os testes iniciais podem indicar anemia normo/macrocítica, contagem elevada de reticulócitos, bilirrubina não conjugada elevada, haptoglobina reduzida e esfregaço de sangue com policromasia ou características mais específicas, como esferócitos ou aglutinação. No entanto, nenhum deles são totalmente sensíveis ou específicos para a hemólise (HILL &HILL, 2018). Posteriormente, parte-se para investigações mais profundas para saber se a causa da hemólise é imune ou não. O teste mais comumente utilizado é o DAT (teste direto de antiglobulina) (DAT), capaz de demonstrar se a imunoglobulina (IgG, IgM ou IgA) e/ou complemento está ligada à hemácia. O DAT pode ser positivo por consequência da deposição passiva de anticorpos ou complexos imunes em doença hepática, infecção crônica, distúrbios renais e outros (HILL & HILL, 2018). Para escolher a melhor conduta terapêutica e saber o prognóstico, é necessário definir o tipo dos autoanticorpos associados a hemácias. Os casos tipicamente graves, embora mais raros, estão associados a anticorpos do tipo IgM que reagem com as hemácias e ativam o complemento, muitas vezes causando hemólise intravascular (BIANCO, et. al, 2020).
A autoimunidade na AHAI ou em outras doenças autoimunes pode ser originada, por exemplo, devido a modificação dos antígenos das hemácias por drogas ou agentes infecciosos (BARCELLINI, et al, 2020). Pode ocorrer ainda como resultado da perda da auto tolerância, que ocorre quando o sistema imune inato e adaptativo se desregula e passa a responder contra antígenos próprios. Antígenos microbianos e citocinas podem induzir também a hiperativação de linfócitos T e B auto reativos, alterando a duração e qualidade da resposta imune (STAFFORD, et al,2020). Portanto, neste trabalho iremos abordar a associação de doenças autoimunes com a AHAI ou outros tipos de anemias, discutindo os mecanismos imunológicos envolvidos para compreender a razão da associação entre essas doenças, além de trazer alguns relatos de casos para que se possa aprofundar o conhecimento acerca desse assunto.
Metodologia
Esta revisão da literatura teve como objetivo apresentar a associação entre anemia, principalmente a anemia hemolítica, e doenças autoimunes não hematológicas. Foi utilizado as bases de dados PUBMED, ScIELO e Google Acadêmico. Os idiomas utilizados para a busca foram português, inglês e espanhol, priorizando artigos entre 2006 e 2023. A busca foi limitada em campos, como: palavra-chave e resumo. Foram usados os seguintes descritores na busca: “anemia hemolítica autoimune”, “anemia hemolítica síndrome de sjogren”, “anemia hemolítica artrite reumatoide”, “anemia hemolítica hipotireoidismo”, “anemia hemolítica e hipertireoidismo”, “lúpus eritematoso e anemia hemolítica”. Artigos que não abordavam os tópicos de interesse foram excluídos. No total, foram encontrados 95 artigos, sendo selecionados 35.
Hipertireoidismo
A glândula tireoide é responsável pela produção de hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina) que participam da regulação do metabolismo (ROTINIA, LAZZARIA, SPADAA, 2019). Disfunções na produção desses hormônios pode resultar em doenças como hipotireoidismo e o hipertireoidismo (KRAVEST, 2016).
A doença de Graves (DG) é a causa mais comum de hipertireoidismo e pode apresentar manifestações clínicas como anemia, vômitos, icterícia, insuficiência cardíaca direita, pancitopenia, leucopenia/trombocitopenia, eritema anular centrífugo, bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio, angioedema e hipertensão pulmonar (HEGAZI, AHMED, 2012). Na DG, ocorre a ativação do hormônio estimulante da tireoide (TSH) através da ligação dos anticorpos do tipo IgG as células da tireoide, constituindo um aumento na atividade metabólica da glândula (CHIANG, PACKER, 2009). A DG é relacionada a outras doenças autoimunes, sendo uma de suas manifestações clínicas incomuns, diferentes tipos de anemia, como a anemia perniciosa, por deficiência de ferro, e AHAI, sendo essa última rara (KANDINATA, SOELISTIJO, AMRITA, 2021). Alguns trabalhos mostram que existe uma possível relação entre hipertireoidismo e AHAI, contudo, os dados ainda são escassos (CHIANG, PACKER, 2009).
Segundo CHEE, GILL, POH, 1978 “a anemia perniciosa tem sido fortemente associada ao hipotireoidismo, hipertireoidismo e tireoidite”. Já HENRY & RICHARD,1975 dizem que “a anemia não é uma característica comum do hipertireoidismo, mesmo em pacientes mais velhos (…). Quando a anemia ocorre no hipertireoidismo, ela pode se apresentar com os mesmos tipos morfológicos gerais do hipotireoidismo: normocítica, hipocrômica, microcítica e macrocítica.”
No trabalho de CHEE, GILL, POH, 1978, foi relatado o caso de uma mulher de 39 anos, chinesa, que após aproximadamente seis meses do diagnóstico de AHAI, desenvolveu o hipertireoidismo. Isso ocorreu devido à ausência de tratamento da AHAI, resultando em crises hemolíticas que exigiam altas doses de esteroides. Após o diagnóstico do hipertireoidismo, houve uma redução da dosagem do medicamento. Posteriormente, constatou-se que o hipertireoidismo era de caráter autoimune (DG). É incerto que a paciente tenha anemia perniciosa pois apresentava níveis séricos de vitamina B12 normais, mas foi documentada a pancitopenia e AHAI.
Também foi relatado o caso de dois pacientes que realizaram tratamento prolongado com amiodarona (fármaco utilizado para o tratamento de arritmias cardíacas), resultando em hipertireoidismo e AHAI. Uma mulher de 73 anos, que fazia uso de amiodarona 200 mg/dia, sem precedentes tireóideos e hematológicos, desenvolveu icterícia mucocutânea, hipertireoidismo e nódulo no lobo esquerdo. Em relação aos exames, obteve-se, teste de Coombs positivo, haptoglobina inferior a 0,4 g/l (valor de referência de 0,8 a 2) e taxa de iodo de 16,4 µg/100 ml (valor de referência de 3 a 10). Suspendeu-se então o uso do medicamento. Para controlar o hipertireoidismo foi necessário o tratamento com carbimazol 30 mg/dia com posterior aumento da dose para 60 mg/dia, e por fim, redução para 50 mg/dia. O outro paciente é um homem de 84 anos, que apresentava arritmia completa por fibrilação auricular e por isso fazia uso de amiodarona 200 mg/dia. Não tinha precedentes hematológicos e era portador de bócio intratorácico. Os exames detectaram anemia normocítica normocrômica e hipertireoidismo. O uso da medicação foi suspenso e ainda assim o paciente apresentava hipertireoidismo persistente e suspeita de AHAI. Primeiramente foi feito o tratamento com carbimazol 80 mg/dia e posteriormente adicionou-se ao tratamento o carbonato de lítio 700mg/dia. Nesses dois relatos de caso o hipertireoidismo e a AHAI ocorreram devido ao uso do amiodarona, sendo o primeiro o acúmulo do medicamento e o segundo a indução de um mecanismo imunológico por esse fármaco (ARPIN et al., 1991).
Além disso, foi relatado o caso de um paciente japonês de 29 anos, internado devido a paralisia periódica. Perdeu 7,5 kg em dois meses, começou a sentir distúrbio transitório do movimento e palpitações. Constatou-se anemia, bócio difuso bilateral de superfície lisa, icterícia, sopro sistólico e tremor no dedo em repouso. Ao realizar os exames laboratoriais foi relatado DG e AHAI. O tratamento consistiu em empropiltiouracil, um anti-hipotireoidiano, o que resultou na inibição da hemólise e melhora da anemia, não sendo necessário a transfusão de sangue. Há também três casos na literatura inglesa de hipertireoidismo relacionados a AHAI e cinco na literatura japonesa. Dentre esses casos, cinco eram japoneses, um era nipo-americano e o outro era do Sri Lanka. Porém em nenhum desses pacientes relatados com hipertireoidismo e AHAI houve a inibição da hemólise pela terapia anti-hipertireoidiana, sendo necessário a transfusão de sangue ou administração de esteróide ou ambos (OGIHARA et al., 1987).
Hipotireoidismo
O hipotireoidismo é o outro tipo de doença que pode afetar a glândula tireoide. É caracterizada pela produção e secreção insuficiente de hormônios T3 e T4, afetando muitos órgãos e sistemas, incluindo o sistema hematopoiético (OLIVEIRA, MALDONADO, 2014). A doença pode se apresentar de forma primária, onde ocorre a diminuição gradual da produção de hormônios, ou de forma congênita, central e subclínica (SOARES, et al., 2017). A deficiência de hormônios tireoidianos pode levar ao desenvolvimento de anemia microcítica, normocítica e macrocítica. A anemia ocorre em cerca de 20% a 60% dos pacientes com hipotireoidismo (ILKKILIC, AYAS, ALGUN, 2022) e caracteriza-se pelo número insuficiente de glóbulos vermelhos, sendo mais comum em crianças de 0 a 5 anos (DE BENOIST et al., 2008).
A prevalência do hipotireoidismo varia, de acordo com a idade, sexo, raça e região geográfica. O hipotireoidismo clínico possui uma prevalência de 2% a 5% globalmente, e o subclínico de 4% a 8,5%. Em mulheres acima dos 60 anos, ocorre com frequência devido a desaceleração no metabolismo. Estudos apontam que a anemia mais frequente no hipotireoidismo é a anemia normocítica normocrômica, devido a desaceleração metabólica observada na menopausa, diminuindo a demanda de oxigênio. A anemia normocítica se caracteriza por reticulopenia, hipoplasia da linhagem eritróide, diminuição do nível de eritropoetina e da sobrevida regular dos eritrócitos. A ausência de estimulação do desenvolvimento de linhagens eritróides pelos hormônios tireoidianos, a redução na distribuição de oxigênio para os tecidos e a diminuição do nível de eritropoetina na ausência de hormônios tireoidianos podem levar a anemia normocítica (SOLIMAN, DE SANCTIS, YASSIN ET AL. 2017). A anemia macrocítica no hipotireoidismo pode também se desenvolver devido à má absorção de vitamina B12 ou ácido fólico (ILKKILIC, AYAS, ALGUN, 2022).
Um estudo realizado no ambulatório de endocrinologia da Faculdade de Medicina revela que o tipo de anemia mais comum nos grupos de hipotireoidismo clínico e subclínico é a anemia decorrente de doença crônica (50%, 48,3%, e 52%), e sendo o segundo por deficiência de ferro (41,7%, 41,4%, e 44%, respectivamente) (ILKKILIC, AYAS, ALGUN, 2022).
Outro caso relatado é de uma paciente de 25 anos, onde foi detectada anemia pela primeira vez após um exame de rotina. Ela negava quaisquer sintomas seis meses antes, porém, os exames mostraram que a hemoglobina era de 6,7g/100ml, e reticulócitos 10%. Além disso, apresentava hiperplasia meroblástica na medula óssea. Foi administrado 5 mg de ácido fólico por dia, via oral, por uma semana antes da admissão e foi continuado por mais 10 dias, não havendo alteração significativa no nível de hemoglobina. Seu hipotireoidismo foi tratado com Cytomel 10 mg diariamente, tendo a dose aumentada para 65 mg por 7 dias. O tratamento foi mantido com 180 mg de Proloid diariamente. Após os tratamentos foi identificado que a paciente tinha hipotireoidismo com anemia hemolítica. Embora a anemia seja uma complicação frequente do hipotireoidismo, geralmente é do tipo macrocítica, devido à anemia perniciosa associada, hipocrômica como resultado da deficiência de ferro ou normocítica devido ao aumento do volume plasmático da retenção de líquidos. Não foi identificado associação de anemia hemolítica esferocítica com hipotireoidismo (LEONE, NARASIMHAN, WATSON-WILLIANS, 1971)
Em outro relato, uma mulher de 57 anos começou um tratamento com interferon-a2b peguilhado (PEG-IFN) na dose de 80 lg semanais mais ribavirina (RBV) na dose de 900 mg/dia para hepatite C crônica (CHC). A paciente não tinha doenças autoimunes ou alergia. Depois de quase 2 meses iniciou tratamento com Levotiroxina (50 g/dia) para hipotireoidismo, tendo como suspeita uma causa autoimune durante o tratamento. Após 28 semanas de tratamento houve a redução do RBV devido a anemia e foi retirado após 4 semanas pois os níveis de hemoglobinas haviam diminuído mais. Com 35 semanas de tratamento interrompeu o uso do PEG-IFN pois ela apresentava fadiga, tontura, urina escura e dor nas costas. Os exames apresentaram hemoglobina e triiodotironina livre abaixo do valor de referência. Também apresentava reticulócitos, bilirrubina total, aspartato aminotransferase e tiroxina livre acima do valor de referência. Os testes de Coombs direto e indireto foram positivos para IgG e C3d. O exame de medula óssea apresentou hiperproliferatividade, anemia e hiperplasia. Então a paciente foi diagnosticada com AIHA devido ao uso do PEG-IFN visto que as demais causas foram excluídas. Também houve um mecanismo de contribuição para o medicamento causar AIHA pois ele é injetado diretamente na medula. A paciente teve melhora após a esplenectomia. Porém houve uma recidiva alguns meses depois e ela recebeu tratamento por 12 semanas com ledipasvir e sofosbuvir. Sua tireoide estava com a função e seus níveis mantidos durante o tratamento com terapia substitutiva de levotiroxina.
Artrite reumatoide
A Artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, de caráter inflamatório e crônico que afeta as articulações. Além disso, causa outras manifestações, sendo os distúrbios hematológicos os mais comuns, principalmente a anemia. Outros distúrbios hematológicos também encontrados na AR é a síndrome de felty, leucocitose e distúrbios linfoproliferativos (GANNA, 2014; SOUZA et al., 2003; SPASOVSKI et al., 2022)
Embora possam existir complicações hematológicas na AR, são raros os casos de associações a AHAI relatados na literatura. Dentre as ocorrências, grande parte se dá devido à autoanticorpos do tipo IgG. (SOUZA et al., 2003; ESPINOSA-ORANTES et al., 2020).
SOUZA et al., 2003, relataram dois casos de pacientes diagnosticados com AR que apresentaram AHAI confirmados por exames laboratoriais. O primeiro se trata de uma mulher de 69 anos e o segundo, de um homem de 21 anos. Sintomas como dispneia, febre vespertina, cefaleia e mucosas descoradas foram relatados em ambos os casos. O primeiro paciente apresentou hemoglobina de 5,9 g%, hematócrito de 17% e Coombs direto +++. Já o segundo, a hemoglobina foram de 4,2 g%, hematócrito 13% e Coombs direto positivo. O tratamento foi realizado com prednisona (1mg/kg/dia). Apenas no primeiro caso houve melhora no quadro hematológico. O segundo paciente precisou ser tratado com metilprednisolona 1g/dia via endovenosa durante 3 dias.
Outra associação entre AR e AHAI foi encontrada na síndrome de Rhupus. Segundo Antonini et al., 2020, Rhupus é uma rara síndrome caracterizada pela manifestação da AR e dos lúpus eritematoso sistêmico (LES) no mesmo paciente. Um relato feito por Espinosa-Orantes et al., 2020 descreve essa condição em uma paciente de 29 anos, que manifestou AHAI, apresentando sintomas como dispneia, dor e cisto sinovial. Exames realizados revelaram uma intensa anemia com um nível de reticulócitos alto e anticorpos do tipo IgG com proteína C3 presente, confirmando a AHAI por anticorpos quentes. Embora o caso observado, ressalta-se que a AHAI ocorre com frequência em pacientes com LES, porém é uma manifestação rara em pessoas com AR, sendo mais raro ainda em pacientes com síndrome de Rhupus.
Em outro relato feito por Estrada, Lyons, Terebelo, 1990, uma senhora de 83 anos portadora de AR manifestou AHAI, tendo sintomas como tontura e síncope. Ela fazia uso de medicamentos como captopril, sulindaco, hidroclorotiazida e triantereno para tratar pielonefrite e hipertensão. Os exames realizados na paciente indicaram resultados de hemoglobina de 7,1 mg/dl, contagem de reticulócitos de 18,1%, bilirrubina total de 2,6 mg/dl, esfregaço sanguíneo com esferócitos, hemácias nucleadas e auto aglutinação, LDH de 406 mg/dl e teste de Coombs direto e indireto positivo. O tratamento com prednisona melhorou o quadro da anemia, tendo o nível de hemoglobina aumentado para 12,7 mg/dl cinco semanas após o seu início.
Outro tipo de anemia que ocorre em cerca de 65% dos casos de paciente com AR, é a anemia reumatoide (ESTRADA, LYONS, TEREBELO, 1990; MASSON, 2011). A patogênese da anemia reumatoide envolve a diminuição da meia vida dos eritrócitos, alterações no metabolismo do ferro e deficiência na eritropoiese. O processo se dá através da ação das citocinas inflamatórias, especialmente a IL-6 que aumenta a síntese do hormônio hepcidina, que age inibindo a saída do ferro nas células, diminuindo seus níveis na corrente sanguínea (Masson C, 2011; Ganna S, 2014).
Um estudo feito por Ganna, 2014 analisou a predominância da anemia em pacientes diagnosticados com AR. Foram avaliados 89 pacientes que realizaram os seguintes exames: velocidade de hemossedimentação (VHS), níveis de hemhemoglobina, proteínareativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e interleucina-1 beta (IL-1β). Nos resultados obtidos, foi constatada anemia em 57 pacientes. Ao ser feita a comparação entre pacientes anêmicos/não anêmicos, pôde ser observado que os parâmetros avaliados estavam aumentados nos pacientes com anemia.
Síndrome de Sojgren
A síndrome de Sjogren (SS) é uma doença crônica autoimune e generalizada, caracterizada por infiltração linfocítica nas glândulas exócrinas, tanto salivares quanto lacrimais. Tal infiltração está relacionada ao aumento de autoanticorpos e possui como consequência a substituição das glândulas por tecido conjuntivo, ocasionando na incapacidade secretora das mesmas. Apesar da causa da doença continuar desconhecida, sabe-se que o desenvolvimento é marcado pela relação de fatores intrínsecos e extrínsecos bem como ambientais, genéticos, imunológicos e hormonais (SANTOS et al., 2013).
Na SS, há a destruição dos tecidos pelo infiltrado linfocítico de células B e T. As células B são responsáveis pela produção de imunoglobulinas locais e de autoanticorpos. Os autoanticorpos estão presentes em 60% dos pacientes com SS e incluem anticorpos contra os complexos Ro/SS-A e La/SS-B7,10, fator reumatoide (FR) e fator antinuclear (FAN) (BALARINI,2015).
Os critérios de diagnóstico da doença foram modificados pelo Grupo de Consenso Americano-Europeu em 2002, mas resumem-se em: xeroftalmia, exame oftalmológico anormal, presença de anticorpos nos exames hematológicos, sensação de boca seca por um período superior a 3 meses, biópsias de glândulas salivares e teste de Saxon (SANTOS, 2013).
De acordo com Martínez (2017), a SS pode se apresentar de duas formas: primária ou secundária. A primária ocorre quando não há nenhuma outra doença associada. Já a secundária, está associada a outras doenças autoimunes como o LES e AR. Entretanto, o diagnóstico dessa doença é de difícil realização e majoritariamente tardio, uma vez que só há manifestação clínica dos sintomas após a lesão irreversível do órgão. Além disso, por ser uma doença de base multifatorial, há a influência de diversos fatores, bem como a predisposição genética e fatores ambientais (SANTOS, 2013).
A AHAI, por ser também uma doença autoimune, pode se associar à outras doenças de mesma classificação. A associação entre SS e AHAI costuma ser rara, inespecífica e com sintomatologia diversa.
Martinez, 2017 relata o caso de uma mulher de 50 anos com um quadro de hemorragia uterina anormal persistente, síndrome anêmica secundária, diminuição da força física e fraqueza muscular. Apesar de não apresentar AHAI, foi observado um quadro de anemia normocítica, normocrômica e trombocitopenia. Ao realizar os exames de perfil imunológico, observou-se a presença de anticorpos antinucleares e do fator reumatoide positivo, considerando a positividade para SS, com a confirmação após biópsia da glândula salivar. Em casos semelhantes a este, com a presença de alterações hematológicas, deve-se adicionar suplementação de ferro, ácido fólico, cianocobalamina, EPO, além do tratamento imunomodulador com corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida e metotrexato. O tratamento em questão provou-se eficaz, causando um aumento gradual da hemoglobina e das plaquetas.
Zhou, 2010 realizou um estudo com o objetivo de analisar a prevalência e as causas de anemia na SS primária. Cento e trinta e dois pacientes foram incluídos, dos quais 11 eram homens e 121 mulheres. Observou-se que a anemia atingia 34,1% dos pacientes, possuindo diversas causas, dentre elas: anemia de doença crônica (69%), AHAI (18%), anemia por deficiência de ferro (9%) e outras (4%), além de uma prevalência de 56,1% de anormalidades hematológicas. Em dois dos casos de anemia observou-se alterações da medula óssea, concluindo que pacientes com SS primária e com anemia podem produzir hemácias danificadas e alterações hematopoiéticas, além da destruição de células sanguíneas periféricas maduras. Ademais, é válido ressaltar que a AHAI se apresentou mais grave nos casos de SS primária e 6,1% dos pacientes apresentaram complicações.
Wen, 2015 acompanhou 565 pacientes com SS, dos quais 16 foram diagnosticados com AHAI. O estudo observou que esses pacientes são mais propensos a sofrerem danos hepáticos, febre e edema do que aqueles sem anemia, além de estarem mais vulneráveis à trombocitopenia, leucopenia, urina escura, icterícia, palidez e outras anormalidades hematológicas. Todos os dados apontam para a necessidade de a SS ser considerada para o diagnóstico diferencial de AHAI, mesmo com a ausência de sintomas.
A SS, assim como a AHAI, são doenças autoimunes que, segundo a literatura, possuem poucos casos de associação. Ainda assim, quando há a presença simultânea de ambas as doenças, consegue-se perceber que a gravidade é elevada, bem como a presença de sintomas e achados hematológicos característicos. Portanto, enfatiza-se a importância de a SS ser considerada para o diagnóstico diferencial de AHAI.
Lúpus
O LES é uma doença autoimune complexa com características clínicas variáveis (LU, MEI, HUANG, 2022). AHAI e LES compartilham fatores de risco genéticos e ambientais e mecanismos fisiopatológicos (MO et al., 2021). LES é caracterizada pela presença de autoanticorpos, resultando na formação e deposição de imunocomplexos (LU, MEI, HUANG, 2022). O LES pode afetar o sistema hematopoiético, levando a hemocitopenia em uma ou mais linhagens. O diagnóstico precoce possibilita estratégias de tratamentos diferentes. Um estudo relatou que a incidência de anemia no LES é relativamente alta e que os mecanismos incluem principalmente fatores imunológicos e não imunológicos dos quais a AIHA é o fator imunológico mais comum ( MO et al., 2021).
De acordo com a literatura, as anormalidades hematológicas são comuns em crianças com LES, com incidência de 34% a 82,7%. Em um estudo realizado com duas crianças que apresentavam AHAI associado a LES, observou-se teste de Coombs positivo, anemia e aumento de esferócitos no esfregaço sanguíneo. Ambos os pacientes iniciaram a terapia imunossupressora combinada e os sintomas clínicos foram minimizados. A síndrome de hipoprotrombinemia anticoagulante lúpica (LAHPS) é uma causa de sangramento raramente identificada em pacientes com LES, mas deve ser considerada ao avaliar crianças com resultado positivo de anticoagulante lúpico (LU & HUANG, 2022).
Um caso clínico de uma mulher de 35 anos relatou hipotiroidismo de etiologia não estudada previamente, rinite alérgica e patologia otorrinolaringológica benigna. A mesma estava medicada com levotiroxina 0,1 mg/dia e anticoncepcional oral há vários anos. A paciente recorreu ao pronto socorro por quadro de astenia progressiva, dor torácica de características pleuríticas à direita e tosse a cerca de 1 semana. Foi destacado anemia macrocítica, teste de Coombs IgG C3- positiva (4+) e Coombs indireta positiva (4+). A paciente foi internada para esclarecimento etiológico da AHAI e cuidados de suporte, sendo tratada com medicação e suplementação de vitamina B12 e ácido fólico. Foram exploradas causas paraneoplásicas, infecciosas e imunes. A paciente realizou tomografia computorizada toraco-abdomino pélvica onde não revelou evidência de neoplasia, mas documentou tromboembolismo pulmonar agudo ao nível da artéria lobar inferior direita e dos seus ramos segmentares, com área de densificação homolateral sugestiva de infarto pulmonar de baixo risco. Após os tratamentos com medicação, foi observado posteriormente subida dos níveis de hemoglobina, acompanhada de descida dos parâmetros de hemólise (desidrogenase do lactato e da bilirrubina indireta). Foi estabelecido o diagnóstico de LES de acordo com os critérios da Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics (SLICC), com AHAI, associado à provável Síndrome Antifosfolipídico (DIAS, MENDONÇA, RIBEIRO 2022).
Além disso, BUILES et al., 2010, descreveram um caso de uma mulher de 55 anos, que apresentava sintomas como astenia, icterícia, fraqueza muscular e diaforese. Nos exames laboratoriais indicaram valores para hemoglobina: 6,72 g/dl; VCM: 99,10 fL; Coombs direto: negativo e Vitamina B12: 95,2pg/ml, indicando uma eritropoiese ineficiente, sendo feito o tratamento com ácido fólico e vitamina B12. O diagnóstico de LES foi confirmado com FAN negativo e anti-Ro positivo, o tratamento foi feito com metilprednisolona 500mg/dia por 3 dias, prednisona, sendo necessário também o uso de ciclofosfamida 750 mg para um resultado agradável direcionado ao quadro de hemólise. Para o tratamento da anemia e da baixa de hemoglobina foi realizada uma transfusão de hemácias.
Por fim, Lu & Huang, 2022 relataram os casos de duas crianças com AIHA como primeira manifestação de LES. Ambos os pacientes apresentaram teste de Coombs positivo, anemia e aumento do número de esferócitos no sangue sanguíneo. O paciente do caso 1 apresentou febre, eritema urticário, paresia facial, AIHA e leucopenia. Após exames realizados, constatou-se o diagnóstico de síndrome de hipoprotrombinemia anticoagulante lúpica (LAHPS), além de LES. O paciente 2 apresentou febre, síndrome da borboleta, hipertireoidismo, leucopenia e AIHA. Ambos os pacientes iniciaram tratamento imunossupressor combinado e os sintomas clínicos de ambos foram finalmente resolvidos. Uma revisão da literatura sobre LES infantil mostrou que AIHA é comum em pacientes com LES. Os LAHPs são uma causa de sangramento espontâneo identificado em pacientes com eles e devem ser levados em consideração ao avaliar crianças positivas.
Conclusão
De forma geral, as anemias são complicações secundárias que estão associadas ao hipertireoidismo, hipotireoidismo e artrite reumatoide. Contudo, a AHAI mostrou-se rara nesses casos, sendo desencadeada por medicamentos ou mecanismos ainda não muito bem elucidados. Apesar de poucos os casos, a associação entre AHAI e SS mostrou trazer consequências graves para o paciente, sendo indispensável o tratamento. Com isso, mais estudos acerca dessas associações são necessários para um melhor manejo dos casos.
REFERÊNCIAS
ANTONINI, L. et al. Rhupus: a systematic literature review. Autoimmunity reviews, v. 19, n. 9, p. 102612, set. 2020.
ARPIN, M.P et al. Hipertireoidismo e anemia hemolítica imune após tratamento com amiodarona. O Jornal de Medicina Interna, v.7, n. 4, p. 309-311, 1991.
BARCELLINI, W. et al. New Insights in Autoimmune Hemolytic Anemia: From Pathogenesis to Therapy Stage 1. J Clin Med, v. 9, n. 12, p. 3859, 2020.
BIANCO, C. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hemolytic Anemia in Patients with Liver and Bowel Disorders. J. Clin. Med, v. 10, n.3, p. 423, 2021.
BUILES, C.E.; DURANGO, I.C.; VELASQUEZ, C.J. Lupus eritematoso sistémico con anticuerpos antinucleares negativos y anemia hemolítica. Acta Med Colomb, v. 35, n. 4, p. 179-182, 2010.
CHEN, C. et al. Autoimmune hemolytic anemia in hospitalized patients: 450 patients and their red blood cell transfusions. Medicine (Baltimore), v. 99, n. 2, p. e18739, 2020.
CHIANG, E.; PACKER, C.D. Concurrent reactive arthritis, Graves’ disease, and warm autoimmune hemolytic anemia: a case report. Cases J., v. 2, n. 6988, 2009.
ESPINOSA-ORANTES, A. et al. Rheumatoid Arthritis and Autoimmune Hemolytic Anemia as First Manifestation of Rhupus. Case Rep Rheumatol., v. 2020, n. 8870643, p. 1-5, 2020.
ESTRADA, C. A.; LYONS, S.; TEREBELO, H. Autoimmune hemolytic anemia and rheumatoid arthritis. Southern medical journal, v. 83, n. 5, p. 599-600, 1990.
FAVA, A., PETRI, M. Systemic lupus erythematosus:diagnosis and clinical management. Jornal of Autoimmunity, v. 96, p. 1-13, 2019.
GANNA, S. et al. Prevalência de anemia na artrite reumatoide. Rev. Brás. Reumatol., v. 54, n. 4, p. 257-259, 2014.
HEGAZI, M.O.; AHMED, S. Atypical clinical manifestations of graves’ disease: an analysis in depth. J Thyroid Res., v. 2012, n. 768019, p. 8, 2012.
HENRY, G.F., RICHARD S.R. Anemia em doenças da tireoide. Simpósio sobre Conceitos Atuais de Doenças da Tireóide. Clínicas Médicas da América do Norte, v. 59, n. 5, p. 1133-1145, 1975.
HILL A, HILL Q. A. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, v. 2018, n. 1, p. 382-389, 2018.
ILKKILIC, K.; AYAZ, T.; ALGÜN, E. Evaluation of Anemia Frequency and Types in Patients with Subclinical and Clinical Hypothyroidism in the Endemic Goiter Region. DAHUDER Medical Journal, v. 2, n. 3, 2022.
KANDINATA, S.G.; SOELISTIJO, S. A.; AMRITA, P. N. A. Graves’ Disease Presenting as Autoimmune Hemolytic Anemia. Am. J. Case Rep., v. 22, n. e9307052021, p. e930705-1–e930705-4, 2021.
KIKAWADA, M. et al. Autoimmune hemolytic anemia in an elderly patient with primary Sjögren’s syndrome. Intern Med., v. 44, n. 12, p. 1312-1315, 2005.
KRAVEST, I. Hyperthyroidism: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician., v. 93, n. 5, p.363-70, 2016.
LADINO, R. M.; GASITULLI, O. A.; CAMPOS, M. X. Síndrome de Sjögren. Caso clínico. Revista chilena de pediatría, v. 86, n. 1, p. 47-51, 2015. LEONE, N. T.; NARASIMHAN, P.; WATSON-WILLIAMS, E. J. Hypothyroidism and atypical spherocytic hemolytic anemia with high-sodium, low-potassium red cells. J Clin Endocrinol Metab, v. 33, n. 3, p. 548-50, 1971.
OLIVEIRA, M. Hipotireoidismo e hipertireoidismo-uma breve revisão sobre as disfunções tireoidianas. Interciência & Sociedade, v. 3, n. 2, 2014.
LU, Y.; HUANG, X. M. Autoimmune hemolytic anemia as an initial presentation in children with systemic lupus erythematosus: two case reports. J Int Med Res, v. 50, n. 8, p. 3000605221115390, 2022.
GARCÍA-RIOS, P.; PECCI-LLORET, M. P.; OÑATE-SÁNCHEZ, R. E. Oral Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health., v. 19, n. 19, p. 11910., 2022.
MARTÍNEZ, V. A.; LEAL, C. A.; MORENO, D. C. Alteraciones hematológicas como manifestación inicial del síndrome de Sjögren primario. Revista Colombiana de Reumatología, v. 25, n. 1, p. 55-58, 2018.
MASSON, C. et al. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine, v. 78, n. 2, p.131-137, 2011.
MO et al. Increased risk of systemic lupus erythematosus in patients with autoimmune haemolytic anaemia: a nationwide population-based cohort study. Ann Rheum Dis, v. 80, n. 3, p. 403-404, 2021.
OGIHARA, T. et al. Hyperthyroidism associated with autoimmune hemolytic anemia and periodic paralysis: a report of a case in which antihyperthyroid therapy alone was effective against hemolysis. Jpn J Med., v. 26, n.3, p. 401-403, 1987.
OKADA, J. Autoimmune hemolytic anemia in primary Sjögrens syndrome. Internal Medicine, v. 45, n. 10, p. 669-670, 2006.
QIAO, L. et al. Agranulocytosis and mixed‐type autoimmune hemolytic anemia in primary sjögren’s syndrome: a case report and review of the literature. International Journal of Rheumatic Diseases, v. 19, n. 12, p. 1351-1353, 2016.
ROTINIA, A.C.F.L; LAZZARIA, G.L; SPADAA, P. VII Congresso de Pesquisa e Extensão da FSG & V Salão de Extensão, 7, 2019, Caxias do Sul. Anais. Tema: Glândula tireoide: seus hormônios e funcionamento.
SANTOS, A. M. A. et al. Síndrome de Sjögren. Journal of Biodentistry and Biomaterials, v. 3, p. 47-54, 2013.
SANTOS, Lucas Alexandre de Morais et al. Síndrome de Sjögren Primária: relato de caso. Revista de Cirurgia e Traumatologia Buco-maxilo-facial, v. 13, n. 2, p. 63-68, 2013.
SOARES, G. V. et al. Hipotireoidismo e hipertireoidismo – uma breve revisão sobre os distúrbios da tireoide. Anais VI CONGREFIP, Campina Grande: Realize Editora, 10 de maio de 2017.
SOLIMAN, A. T. et al. Chronic anemia and thyroid function. Acta Biomed., 2017; v. 88, n. 1, p. 119-127, 2017.WANG, S. et al. Severe autoimmune hemolytic anemia during pegylated interferon plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C: a case report. Clin Case Rep., v. 5, n. 9, p. 1490-1492, 2017.
SOUZA, R. A. S. et al. Observação de anemia hemolítica autoimune em artrite reumatoide. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 25, n. 4, p. 247-249, 2003.
SPASOVSKI, D. et al. Correlation between rheumatic disease and auto hemolitic anemia. Journal of Morphological Sciences, [S.l.], v. 5, n. 2, p. 76-78, 2022.
STAFFORD, I. S. et al. A systematic review of the applications of artificial intelligence and machine learning in autoimmune diseases. NPJ Digit Med. v. 3, n. 30, 2020.
WEN et al. Clinical and serologic features of primary Sjögren’s syndrome concomitant with autoimmune hemolytic anemia: A large-scale cross-sectional study. Clinical rheumatology, v. 34, p. 1877-1884, 2015.
CHEE, Y. C.; GILL, D. S.; POH, S. C. Hyperthyroidism and autoimmune hemolytic anemia – case report. Med. J. Malásia, v. 33, n. 2, p.154-155, 1978.
ZHOU, J. et al. Clinical analysis of primary Sjögren’s syndrome complicating anemia. Clinical rheumatology, v. 29, p. 525-529, 2010.