- Caroline Silva Abreu; (2) Nathália Silva Sanches; (3) Catherine Bueno Domingueti
(1 e 2) Discentes do curso de Biomedicina Unifenas – Campus Varginha
(3) Docente do curso de Biomedicina Unifenas – Campus Varginha
RESUMO
Atualmente há um debate controverso sobre a quantidade de luz solar apropriada para equilibrar os efeitos positivos e negativos da exposição solar aos raios ultravioleta. O principal benefício da radiação ultravioleta (UV) na pele é fotoquímico que ao atingir a pele leva a produção de vitamina D3. A exposição à radiação UV em excesso pode causar tumores benignos ou cancerosos, ocorrendo crescimento anormal e descontrolado das células que compõem a pele. Os mais comuns são os carcinomas basocelulares (BCC’ s) e os carcinomas de células escamosas (SCC’ s). Mais raro e letal que os carcinomas, é o melanoma, uma neoplasia maligna potencialmente agressiva caracterizada pelo crescimento desordenado de melanócitos presentes no interior da pele normal ou mucosa. O projeto de pesquisa compõe-se de um levantamento bibliográfico com o objetivo de analisar os níveis de vitamina D e sua correlação com o câncer de pele. E quais os efeitos da exposição solar na pele. O efeito da vitamina D no sistema imunológico se traduz como um aumento da imunidade inata, associado a uma regulação multifacetada da imunidade adquirida. Estudos mostram que o sistema endócrino de vitamina D (VDES), exerce um papel importante para a carcinogênese cutânea, e o receptor de vitamina D (VDR), pode atuar como um tumor supressor na pele. Porém, várias dificuldades são encontradas em relação à concentração adequada de vitamina D. Recomenda-se que a deficiência de vitamina D em crianças e adultos seja definida como concentrações de 25(OH)D menores ou iguais a 20 ng/mL e a insuficiência, de 21 a 29 ng/mL e a suficiência iguais ou superiores a 30 ng/mL. Estudos mostram que a vitamina D promove a diferenciação celular, inibe a proliferação, reduz o crescimento tumoral e estimula a atividade da tirosinase, a principal enzima envolvida na síntese de melanina em cultura de melanoma linha celular. Concluímos que a radiação (UV) em excesso, causa um estresse das células podendo progredir para câncer de pele, porém é extremamente importante para a produção de vitamina D que é adquirida através da exposição solar em contato direto com a pele, atuando na progressão do melanoma.
Palavras-chaves: Vitamina D; Radiação solar; Carcinoma de pele; Melanoma maligno; Prognóstico.
ABSTRACT
There is currently a controversial debate about the appropriate amount of sunlight to balance the positive and negative effects of sun exposure to ultraviolet rays. The main benefit of ultraviolet (UV) radiation on the skin is the photochemical that, upon reaching the skin, leads to the production of vitamin D3. Excessive exposure to UV radiation can cause benign or cancerous tumors, resulting in abnormal and uncontrolled growth of the cells that make up the skin. The most common are basal cell carcinomas (BCC’s) and squamous cell carcinomas (SCC’s). More rare and lethal than carcinomas is melanoma, a potentially aggressive malignant neoplasm characterized by the disordered growth of melanocytes present within the normal skin or mucosa. The research project consists of a bibliographic survey with the aim of analyzing the levels of vitamin D and its correlation with skin cancer. And what are the effects of sun exposure on the skin. The effect of vitamin D on the immune system translates into an increase in innate immunity, associated with a multifaceted regulation of acquired immunity. Studies show that the vitamin D endocrine system (VDES) plays an important role in cutaneous carcinogenesis, and the vitamin D receptor (VDR) can act as a tumor suppressor in the skin. However, several difficulties are encountered in relation to the adequate concentration of vitamin D. It is recommended that vitamin D deficiency in children and adults be defined as concentrations of 25(OH)D less than or equal to 20 ng/mL and insufficiency from 21 to 29 ng/mL and sufficiency equal to or greater than 30 ng/ml. Studies show that vitamin D promotes cell differentiation, inhibits proliferation, reduces tumor growth and stimulates the activity of tyrosinase, the main enzyme involved in melanin synthesis in melanoma cell line cultures. We conclude that excess radiation (UV) causes a stress on the cells and can progress to skin cancer, but it is extremely important for the production of vitamin D, which is acquired through sun exposure in direct contact with the skin, acting in the progression of the melanoma.
Keywords: Vitamin D; Solar radiation; Skin cancer; Malignant melanoma; Prognosis.
INTRODUÇÃO
A interação da luz solar na pele é inevitável. Há na atualidade, um debate controverso em muitas comunidades científicas sobre a quantidade de luz solar apropriada para equilibrar os efeitos positivos e negativos da exposição solar aos raios ultravioleta. Os efeitos da exposição aos raios ultravioleta, dependem do tipo e da duração dessa exposição, mas em geral, eles podem causar danos ao DNA das células da pele. É considerada um importante fator de risco extrínseco para todos os tipos de câncer de pele, pois a luz solar tem efeitos profundos nas camadas epiteliais. (SIMIS; CUNHA, 2006). A luz ultravioleta (UV) é dividida em UVC onde sua maior parte é absorvida pela camada de ozônio, UVB que causa eritema, pigmentação e principalmente alterações que induzem ao câncer cutâneo e UVA, que é de maior penetração, e que também causa pigmentação e alterações que induzem o câncer; é ainda o principal indutor de fotossensibilidade (SIMIS; CUNHA, 2006).
O principal benefício da radiação UV na pele é fotoquímico que ao atingir a pele leva a produção de vitamina D3 (colecalciferol) (SIMIS; CUNHA, 2006). A partir da conversão de um precursor, o 7-deidrocolesterol (7 DHC ou provitamina D), sendo um hormônio esteroide fundamental no organismo que consiste em manter concentrações adequadas de cálcio e fósforo a fim de garantir uma variedade de funções metabólicas (GALVÃO et al., 2013). Recentemente, tornou-se claro que o receptor de vitamina D (VDR), está presente em vários tipos celulares, e que essa hormona exerce efeitos biológicos que vão mais além da regulação do metabolismo ósseo (PEREIRA; ALMEIDA, 2015). A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (2017), descreve os valores para a dosagem de vitamina D, maior do que 20 ng/mL, como desejável para população geral saudável. Estima-se que, atualmente, cerca de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo são deficientes ou insuficientes de vitamina D. Esta carência causa graves problemas de saúde que ainda são amplamente subestimados (MASON; REICHRATH, 2013). Pode ser obtida de três fontes: exposição solar, dieta (consumo de alimentos) e através da suplementação (PINHEIRO, 2015). A exposição solar é a principal fonte de obtenção da vitamina D, porém essa exposição pode ser pouca e não consegue suprir a dose diária necessária (SBD – Sociedade Brasileira de Dermatologia, 2017). Recomenda-se evitar a exposição aos raios ultravioletas das 10:00h da manhã até as 15:00h, devido a intensidade dos raios UVA e UVB que atingem a terra. Sendo assim é recomendado que a exposição aos raios solares seja antes das 10:00h da manhã e após as 16:00h, não causando danos e os benefícios da vitamina D seriam possíveis, expondo os braços e pernas de 5 a 30 minutos, duas vezes na semana (COSTA et al., 2016).
Dessa maneira, a Radiação Ultravioleta (R-UV) possibilita a síntese de vitamina D na pele humana, porém, quando a exposição é elevada ela pode causar danos à saúde, como o câncer de pele (OLIVEIRA, 2013). A exposição excessiva ao sol é a principal causa do câncer de pele, mas não a única. Alguns casos da doença estão associados a feridas crônicas e cicatrizes na pele, uso de drogas, antirrejeição de órgãos transplantados e exposição a certos agentes químicos ou à radiação em excesso. A radiação ultravioleta (UV) tem efeito cumulativo. Ela penetra profundamente na pele, sendo capaz de provocar diversas alterações sardas, manchas, rugas e outros problemas, em excesso também pode causar tumores benignos (não cancerosos) ou cancerosos, como o carcinoma basocelular, o carcinoma espinocelular e o melanoma. (SBD -Sociedade Brasileira de Dermatologia, 2017).
Os mais comuns são os carcinomas basocelulares (BCCs) e os espinocelulares (SCCs). Mais raro e letal que os carcinomas, o melanoma é o tipo mais agressivo de câncer da pele (SBD -Sociedade Brasileira de Dermatologia, 2017). O carcinoma basocelular consiste na mais comum neoplasia maligna, ocorre em virtude da radiação UV e se desenvolve no estrato basal (GARTINER E HIATT, 2014). O carcinoma de células escamosas ou espinocelular origina-se nas células do estrato espinhoso e aparece clinicamente como uma placa escamosa hiperqueratótica, com invasão profunda dos tecidos subjacentes (GARTINER E HIATT, 2014). O melanoma, é uma neoplasia maligna potencialmente agressiva caracterizada pelo crescimento desordenado de melanócitos presentes no interior da pele normal ou mucosa, os quais podem ainda penetrar nos sistemas circulatórios e linfático dando origem a metástases em outros órgãos (GARTINER E HIATT, 2014).
A vitamina D, apresenta uma característica importante, atua no fortalecimento do sistema imunológico, esse efeito se traduz como um aumento da imunidade inata, associado a uma regulação multifacetada da imunidade adquirida. Já se demonstrou associação entre os níveis deficientes de vitamina D3 e vários tipos de neoplasias malignas, como câncer de cólon, de mama e de pele (OLIVEIRA FILHO et al, 2014). O melanoma é altamente agressivo, imunogênico e tem habilidade de modular o sistema imunológico para sua própria vantagem. Talvez seja por isso que o paciente com melanoma geralmente apresenta inúmeros defeitos imunológicos celulares (OLIVEIRA FILHO et al, 2014). Dados sugerem que os níveis normais de vitamina D3, no momento do diagnóstico, relacionam-se com melhor prognóstico de pacientes portadores de melanoma cutâneo (OLIVEIRA FILHO et al, 2014). O sistema endócrino de vitamina D (VDES), exerce um papel importante para a carcinogênese cutânea, e o receptor de vitamina D (VDR), pode atuar como um tumor supressor na pele (PIOTROWSKA; WIERZBICKA; MIJEWSKI, 2016). Através das expressões de componentes do VDES (VDR, CYP24A1, CYP27A1, CYP27B1) foram apresentados na maioria dos tipos de células presentes na pele (queratinócitos, melanócitos e células imunológicas), sendo assim as expressões servem de suporte para o conceito de que síntese e metabolismo de compostos de vitamina D e o receptor de vitamina D mostram que as expressões podem regular as características de crescimento de BCCs e SCCs. (PIOTROWSKA; WIERZBICKA; MIJEWSKI, 2016). Com base nesses fundamentos apontados pela literatura, esse trabalho tem como objetivo, analisar a importante relação da luz solar com a vitamina D e sua correlação com o câncer de pele.
MATERIAL E MÉTODOS
O projeto de pesquisa compõe-se de um levantamento bibliográfico que teve como objetivo a análise dos níveis de vitamina D na população e sua correlação com o câncer de pele. Para o comprimento deste objetivo, foi realizada a pesquisa através de livros e artigos que trazem informações sobre o assunto. Para realização do levantamento bibliográfico além dos livros, foi utilizado como plataforma de busca o Google Acadêmico, Scielo e Pubmed, onde foi realizado uma avaliação inicial com a seguinte palavra-chave “câncer de pele associado a deficiência de vitamina d” na língua portuguesa e inglesa. Foram selecionados artigos que contemplem os critérios de seleção como: (1) deficiência de vitamina D; (2) carcinoma de pele (melanoma e não melanoma); (3) luz solar e carcinoma de pele.
DISCUSSÃO
Várias dificuldades são encontradas em relação a concentração adequada de vitamina D, estudos sugerem que a concentração de vitamina D considerada adequada é superior a 30 ng/mL, revelando valores entre 10 e 30 ng/mL como insuficientes e inferior e 10 ng/mL considera-se deficiência de vitamina D (OLIVEIRA FILHO et al, 2014). A pesquisa de Letícia Galvão e colaboradores, recomenda que a deficiência de vitamina D em crianças e adultos seja definida como concentrações de 25(OH)D menores ou iguais a 20 ng/mL e a insuficiência, de 21 a 29 ng/mL e a suficiência iguais ou superiores a 30 ng/mL. O estudo citado ressalta ainda que as concentrações de 25(OH)D de 40 a 60 ng/mL seriam as ideais, e que as concentrações até 100 ng/mL seriam seguras. Em um estudo observacional realizado com 3257 participantes com idade entre os 0 e os 99 anos, 60,3% dos participantes avaliados apresentava níveis séricos de 25(OH)D sugestivos de deficiência e 20,7% apresentava níveis sugestivos de insuficiência (SILVA et al., 2018). Dessa maneira, recomenda-se que os adultos necessitam de 1.000 UI / dia para obter uma vida óssea saudável, estar protegido de alguns cânceres e outras doenças (MASON; REICHRATH, 2013). Outros especialistas sugerem que 2.000 UI / dia pode não ser a quantidade necessária de vitamina D e há também sugestões de que as pessoas necessitem de 4.000-10.000 UI de vitamina D diariamente e os efeitos colaterais não são uma preocupação até 40.000 UI / dia (MASON; REICHRATH, 2013). Porém, é de grande importância saber que a literatura é controversa em relação a quantidade de vitamina D necessária para atingir certos intervalos alvo de 25 (OH)D (MASON; REICHRATH, 2013). A vitamina D pode ter um importante papel em relação ao melanoma, porém alguns estudos não foram capazes de evidenciar essa correlação. Um estudo realizado com pacientes não conseguiu mostrar a ocorrência de níveis mais baixos de vitamina D em pacientes com melanoma do que geralmente se observa em indivíduos saudáveis (BODO et al., 2004).
O melanoma maligno (MM) é um tumor derivado dos melanócitos e constitui o terceiro tipo de câncer de pele mais frequente. A vitamina D promove a diferenciação celular e inibe a proliferação e reduz o crescimento tumoral (SAINT-PIERRE, 2017). Porém, dentre os estudos que começaram a correlacionar a concentração de vitamina D e o desenvolvimento de neoplasias, alguns mostraram que a vitamina D pode estimular a atividade da tirosinase, a principal enzima envolvida na síntese de melanina em cultura de melanoma de linhagem celular (PIOTROWSKA; WIERZBICKA; MIJEWSKI, 2016). Sendo possível confirmar através do estudo citado a presença do receptor de vitamina D (VDR) no tecido de melanoma primário. Tendo em vista suas propriedades antiproliferativas, vitamina D e seus análogos são candidatos potenciais para o tratamento do melanoma. Na verdade, foi demonstrado que os metabólitos da vitamina D inibem a proliferação e induzem diferenciação de células de melanoma que expressam VDR. (PIOTROWSKA; WIERZBICKA; MIJEWSKI, 2016).
A vitamina D se liga ao receptor nuclear de vitamina D (VDR, codificado pelo gene do mesmo nome), causando uma mudança de conformação seguida da dimerização com o gene retinóide X, esse complexo interage com o elemento de resposta a vitamina D localizados em genes alvos que iniciam sua transcrição ou repressão. O gene receptor de VDR é um membro da superfamília de receptores nucleares de esteróide e encontra-se localizado no braço longo do cromossomo 12 (GONÇALVES, 2009). São conhecidos vários genes de risco, sendo o CDKN2A e o CDK4 os mais influentes no aparecimento do tumor por desregulação e disfunção na progressão do ciclo celular. O CDKN2A – Cyclin-dependent Kinase inhibitor 2A- Gene do cromossoma 9p21, Codifica duas proteínas supressoras tumorais responsáveis pelo controle do ciclo celular e consequente degenerescência de melanócitos – p16INK4A e p14ARF. A p16INK4A inibe as Cyclin-dependent kinases – CDK4 e CDK6 com inibição da fosforilação da proteína Rb (molécula que funciona como reguladora universal do ciclo de divisão celular); CDK4 – Cyclin-dependent kinase 4: Mutações recorrentes neste gene estão também associadas a aumento do risco familiar de melanoma (DUARTE, 2017).
Segundo Reichardt e colaboradores, o VDR mostrou participar da ativação do mecanismo de reparo do DNA. Assim, parece que a vitamina D é um fator importante e fisiologicamente relevante na prevenção da carcinogênese induzida por UV. Correlacionando a concentração de vitamina D e desenvolvimento da neoplasia, o estudo de Oliveira e colaboradores, analisou 100 pacientes portadores de melanoma cutâneo. A média dos níveis de vitamina D3 nos 100 pacientes com melanoma (25,7ng/mL) revelou-se inferior aos níveis recomendados como suficientes na prática clínica (>30ng/L). Dos 100 pacientes, 69 apresentaram níveis de vitamina D3 <30 ng/mL, enquanto que no grupo de pacientes em geral, acometidos ou não, apenas 8 dos 145 pacientes apresentaram níveis suficientes de vitamina D3. A deficiência da vitamina D3 apresentou distribuição semelhante nos dois grupos de pacientes com melanoma em atividade e sem atividade: 76,5% e 67,5% (OLIVEIRA FILHO et al, 2014). Colston e colaboradores, observaram a inibição do melanoma em crescimento celular por 1,25 (OH) 2 D3 e a presença do VDR em células de melanoma em cultura, bem como em tecido tumoral (SLOMINSKI et al., 2001). Uma contribuição do sistema endócrino de vitamina D (VDES) para a patogênese e prognóstico de melanoma maligno foi reconhecida há várias décadas, observando a expressão gênica dos principais componentes da vitamina D (VDR, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1) em melanócitos normais e em melanoma maligno; essas descobertas, que incluem forte expressão gênica de VDR, CYP27B1 e CYP24A1, fornecem evidências convincentes para o entendimento de que a síntese endógena e o metabolismo dos metabólitos da vitamina D, bem como a expressão de VDR possam regular as características de crescimento e função de melanócitos normais e células de melanoma in vitro e in vivo (MASON; REICHRATH, 2013). Demonstraram-se que 1,25 (OH) 2 D3, atua através do VDR, inibindo a proliferação celular tanto normal como em células malignas. Elevados níveis de CYP24A1 (gene induzido por calcitriol, 24-hidroxilase) é particularmente importante; codifica o enzima que catalisa a degradação de ambos os 1,25 (OH) 2 D3 (calcitriol) e 25 (OH) D3 (CASTRO, 2011). Esses altos níveis foram observados em alguns tipos de câncer, assim foi proposto que a inibição da atividade do CYP24A1 representa um alvo molecular realista para a terapia do câncer (SLOMINSKI et al., 2001). Segundo estudo realizado por Slominski e colaboradores, pacientes com melanoma positivo com produção de CYP24AI e VDR nuclear obtiveram significativamente uma maior probabilidade de sobrevivência. A redução da expressão do gene CYP24A1 também foi encontrada em 12 das 13 linhagens de células de melanoma. Em uma pesquisa, Reichrath e colaboradores, compararam um melanoma resistente à vitamina D de linhagem celular (SKMel 5) e um melanoma responsivo à vitamina D de outra linhagem celular (células MeWo), para analisar os determinantes da vitamina D. Eles mostraram que ambas as linhagens celulares tinham expressão de mRNA para o gene VDR e enzimas metabolizadoras, como CYP24A1. No entanto, em resposta à vitamina D, apenas as células MeWo responderam com um aumento dependente da dose em mRNA para os genes VDR e CYP24A1, bem como suprimir a proliferação de linhagem celular (até aproximadamente 50%). A conclusão do grupo de Reichrath foi que a falta de resposta à vitamina D foi mediada pela falha de transcrição gênica mediada por VDR (FIELD; NEWTON BISHOP, 2011). Várias vias moleculares relacionadas ao câncer, especialmente em relação ao desenvolvimento e progressão tumoral foram propostas para servir como alvos para formas ativas de vitamina D, juntamente com seus derivados foram mostrados para inibir a proliferação de células cancerosas. (BROŜYNA et al., 2020). A proteína p21 regula o ciclo celular por calcitriol e VDR, e a vitamina D também regula positivamente o inibidor do ciclo celular, com a p27. Mecanismos que regulam o ciclo celular podem ser propostos, o que pode ter relação com a sinalização do fator de crescimento, incluindo a regulação positiva da proteína 3 de ligação ao fator de crescimento.
A inibição do ciclo celular no câncer pode ser acompanhada de apoptose, que também é promovida pela vitamina D (BROSYNA et al., 2020). A vitamina D pode inibir o ciclo celular em G0/ G1 e ou G2/ Mitose (PAOLINO et al., 2019). Diminuindo o crescimento das células cancerosas ao prender as células na fase G0 / G1 do ciclo celular, induzindo sua diferenciação ou pela indução de morte celular apoptótica. Além disso, 1,25 (OH) 2 D3 influencia a angiogênese, altera a adesão e migração celular e reduz a capacidade de invasão das células cancerosas (Christakos et al., 2015). Ambos os processos estão relacionados a células específicas e mecanismos envolvendo a inibição de hedgehog, β-catenina pelas vias de sinalização NFκB e PI3K. 36, 37 (PAOLINO et al., 2019). Segundo Giovanni Paolino e colaboradores a vitamina D nas culturas de células de melanoma maligno podem ativar a tirosinase, a enzima chave da síntese de melanina já foi relatado que o VDR também estava presente nas células de melanoma maligno. Em um estudo realizado por Lúcia Spath e colaboradores, foram usados seis melanomas malignos bem caracterizado com linhagem de células para estudar, in vitro, os efeitos biológicos produzidos por 1α-OH-vitD3 no crescimento de melanoma maligno. De acordo com este estudo, 1α-OH-vitD3 prejudicou a proliferação de células do melanoma maligno induzindo a parada do ciclo celular. O efeito foi persistente em 9 dias, indicando que as células melanoma maligno foram incapazes de se recuperar na presença de 1α-OH-vitD3. Este efeito foi correspondente associado a um aumento da expressão dependente de ciclina inibidores da quinase p21 e p27 e a regulação negativa de ciclina-d1. No entanto, neste estudo, os autores mostraram que a administração diária de 1α-OH-vitD3 inibiu o crescimento de melanoma maligno in vivo, mas a apoptose não foi observada (SPATH et al., 2016). Um outro estudo demonstrou que 24 horas de incubação com análogos de vitamina D na concentração de 100 nm aumentou a porcentagem de células na fase G0 / G1. Este achado também foi associado a uma redução proporcional do aumento do número de células nas fases S e G2 / m. Essas descobertas apoiam ainda mais o conceito de que a vitamina D com metabólitos ativos podem desencadear sinais inibitórios em melanoma maligno, prejudicando a proliferação dessas células (PAOLINO et al., 2019).
CONCLUSÃO
Podemos concluir que a radiação solar através dos raios ultravioletas quando há exposição em excesso, causam um estresse das células podendo progredir para câncer de pele, porém são extremamente importantes para a produção de vitamina D que é adquirida através da exposição solar em contato direto com a pele, mas ainda é muito discutido aos valores de referência adequados desta vitamina. Porém a vitamina D atua de forma importante quando se trata do câncer de pele, influenciando no melhor prognóstico em pacientes portadores de melanoma maligno, o sistema endócrino de vitamina D (VDES) tem um papel importante para a carcinogênese cutânea e o receptor de vitamina D (VDR) pode influenciar na ativação mecanismo de reparo, impedindo que ocorra uma multiplicação das células cancerosas.
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