A melhoria da prevenção secundária do câncer do colo do útero deve continuar a ser uma prioridade fundamental para a saúde da mulher em todo o mundo nas próximas décadas.
*Prof. Dra. Lisiane Cervieri Mezzomo
Nos últimos anos, a prática da citopatologia testemunhou uma grande mudança. A “necessidade de fazer mais com menos” na era da terapia direcionada/medicina personalizada resultou em uma preferência crescente pela biópsia realizada pelo método de avaliação rápida no local. Além disso, ocorreu um incremento na gama de testes moleculares diagnósticos no campo da medicina laboratorial, como o teste para o Papilomavirus Humano (HPV), que ao mesmo tempo em que detecta a presença do vírus, já fornece um prognóstico para a paciente. É pertinente que os citopatologistas, como grupo, reconheçam essas mudanças e se preparem, não apenas para se adaptarem a essa nova realidade, mas também vejam como uma oportunidade para descobrir o mundo ainda inexplorado da citologia.
A triagem pela citopatologia cervical (conhecida como exame de Papanicolau), foi introduzida nos anos 1940 como um método eficaz, simples e econômico para rastreio das lesões pré-cancerosas do colo uterino. Ao detectar essas lesões por meio da identificação das alterações celulares e, em seguida, tratá-las com métodos ablativos ou excisionais, o desenvolvimento de câncer invasivo do colo do útero pode ser evitado.
Os programas de triagem baseados em citologia resultaram em uma redução significativa da incidência de câncer do colo do útero em áreas onde eles foram ampla e propriamente implementados, embora existam limitações desse teste. Apesar da especificidade da citologia para neoplasia intra-epitelial cervical/lesão intra-epitelial escamosa (NIC/SIL) ser superior a 95%, a sensibilidade está em torno de 53% – considerada suficiente para um teste de rastreio do câncer. Contudo, embora essa ferramenta de diagnóstico esteja amplamente disponível, a incidência de câncer do colo do útero ainda permanece alta em todo o mundo, especialmente em países em desenvolvimento. É atribuída em grande parte, a sensibilidades sub-ótimas do exame e a indisponibilidade do teste em alguns países em desenvolvimento.
Com a identificação do HPV como um fator necessário no desenvolvimento de canceres invasivos do trato genital inferior, dos quais o câncer do colo do útero é o mais prevalente, ampliou-se a compreensão molecular da transformação maligna, o que levou ao desenvolvimento de estratégias para detecção e intervenção precoce da doença.
Além dos testes de rastreamento pelo método citopatológico, atualmente, a prevenção do carcinoma escamoso depende da vacinação contra o HPV. A imunização proporciona uma prevenção primária contra os tipos oncogênicos mais prevalentes do vírus (atualmente o Sistema Único de Saúde – SUS – disponibiliza a vacina quadrivalente, contra os vírus 6, 11, 16 e 18). Já, o raciocínio da triagem cervical é reduzir a incidência de câncer pela detecção e tratamento das lesões precursoras diagnosticadas em pacientes assintomáticas. Um objetivo secundário é a detecção precoce de doença invasiva, que pode melhorar o prognóstico, reduzindo também a mortalidade pela doença.
Com a recente aprovação da vacina nonavalente contra o HPV, nos aproximamos da eliminação do câncer cervical. No entanto, a eliminação do vírus só será possível com altas taxas de absorção da vacina para meninas em todo o mundo, em todas as regiões e países. Até o momento, abordar as barreiras à absorção de vacina, como aceitabilidade, custo e infraestrutura do programa, continua a ser um desafio significativo para a maioria dos países, especialmente nos de baixa e média renda. Com o tempo, mais mulheres na faixa etária apropriada para o rastreamento do câncer do colo uterino terão sido vacinadas contra o HPV, portanto as políticas de rastreamento terão que ser revistas.
Com o entendimento de que infecções persistentes com tipos de HPV de alto risco são necessárias para o desenvolvimento do câncer do colo do útero, e com conhecimento das limitações da citologia como teste de triagem, surgiram novas oportunidades para o uso de testes moleculares para os próprios vírus. Esses avanços tecnológicos permitiram o alongamento dos intervalos de rastreamento e o início da triagem em uma idade mais avançada, em comparação com a prática da citologia. Além disso, os testes para os subtipos oncogênicos do HPV tornaram possível prever o risco de desenvolvimento futuro do câncer do colo do útero.
Dados provenientes de grandes ensaios clínicos estabeleceram que o rastreio de mulheres para o HPV conduz a taxas diminuídas de câncer cervical. Com base nesses dados, agências de saúde e grupos de especialistas – incluindo a Organização mundial da Saúde (OMS), a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), a Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical – recomendaram o HPV teste como o principal método de triagem para programas de rastreamento do câncer do colo do útero em locais com recursos suficientes.
Todavia, embora esses testes ofereçam sensibilidade superior à citologia para a detecção de lesões pré-cancerosas, sua menor especificidade indica que pode haver um número maior de procedimentos diagnósticos ou de tratamentos desnecessários. Testes adicionais poderiam triar os resultados HPV positivos para melhorar a especificidade do teste, delineando quais mulheres positivas para os subtipos oncogênicos do HPV necessitam de acompanhamento. Estudos sugerem que os testes de triagem poderiam incluir a citologia, e outros testes moleculares (como testes para genótipos específicos de HPV, testes de RNAm, ensaios para metilação do DNA e testes para outros biomarcadores).
Um estudo publicado na prestigiada revista BMJ avaliou 1230 mulheres com câncer, e as acompanhou prospectivamente por 8,5 anos. A conclusão do estudo é que detecção de câncer invasivo pela triagem cervical implica em um prognóstico favorável quando comparado ao câncer detectado com base nos sintomas das pacientes. Os melhores índices de cura foram atribuídos aos casos de canceres detectados pela triagem, sendo geralmente encontrados em estádios clínicos anteriores aos canceres sintomáticos. O estudo sugere que o efeito sobre a cura do câncer cervical deve ser incluído ao avaliar os programas de rastreamento cervical.
Outro estudo publicado recentemente na conceituada revista Diagnostic Citopathology avaliou 230 pacientes com HSIL que realizaram testes de HPV. A maioria (210/230, 91,3%) foi positiva para HPV de alto risco enquanto 20 (8,7%) foram negativas. Os casos de HSIL negativos para HPV de alto risco foram significativamente mais comuns em mulheres mais velhas (idade média de 49,3 anos) em comparação com HSIL com HPV de alto risco positivo (idade média de 40,7 anos). O genótipo mais freqüentemente detectado foi o HPV16 (40%), consistente com outros estudos. Os autores concluíram que embora o risco de NIC 2/3 e carcinoma fosse maior em pacientes positivas para HPV de alto risco, a possibilidade de lesões displásicas nas pacientes negativas deve ser considerada, especialmente em mulheres mais velhas. Dentre essas mulheres, 6 de 16 (37,5%) com NIC 2/3 e/ou carcinoma não teriam diagnósticos se a leitura da lâmina, baseada na morfologia celular, não tivesse sido realizada.
Por essas razões, a triagem continuará a desempenhar um papel fundamental, e em constante evolução, de modo a permanecer útil como atividade clínica e também de saúde pública. Apesar dos esforços se concentrarem em melhorias nas técnicas moleculares para detecção do HPV, o rastreamento das lesões celulares pelo método citopatológico ainda desempenhará um papel relevante. Nas próximas décadas, a melhoria da prevenção secundária do câncer do colo do útero, por meio da realização do exame citopatológico deve continuar a ser fundamental para a saúde da mulher em todo o mundo.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
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Goodman, Annekathryn. HPV testing as a screen for cervical câncer BMJ 2015; 350: H2372
Ogilvie, G. , Nakisige, C. , Huh, W. K., Mehrotra, R. , Franco, E. L. and Jeronimo, J. (2017), Optimizing secondary prevention of cervical cancer: Recent advances and future challenges. Int J Gynecol Obstet, 138: 15-19.
Sun, H, Masand, RP, Patel, SJ, Padmanabhan, V. High grade squamous intraepithelial lesion on high‐risk HPV negative patients: Why we still need the Pap test. Diagnostic Cytopathology. 2018; 46: 908– 913.
*Farmacêutica-Bioquímica, especialista em Citologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Análises Clínicas – SBAC-RS. Mestre em Patologia geral e Experimental e Doutora em Patologia – Biomarcadores pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Atualmente é Pós-Doutoranda da Faculdade de Farmácia da UFRGS, docente do curso de Especialização em Citopatologia Diagnóstica da Universidade Feevale e Responsável pelo setor de Citopatologia da Policlínica Militar de Porto Alegre e do Laboratório Bios.
Matéria disponível também na seção Boas Práticas de Laboratório da Revista Newslab Ed. 156.
