Um exame solicitado para orientar o tratamento oncológico pode levantar uma segunda questão clínica. A variante encontrada no tumor está restrita às células da neoplasia ou também está presente no DNA constitucional do paciente?
Em estudo publicado na revista Genome Medicine, pesquisadores do Policlinico Universitario Agostino Gemelli, em Roma, partiram dos resultados do sequenciamento tumoral para investigar essa possibilidade. A análise confirmatória identificou variantes germinativas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 240 dos 2.674 pacientes avaliados, cerca de 9% da coorte.
Da amostra tumoral à confirmação em sangue
Entre janeiro de 2022 e dezembro de 2023, o programa FPG500 analisou 2.688 amostras de tumores sólidos. Os cânceres de ovário e de endométrio responderam por 57% das amostras. A equipe empregou sequenciamento de nova geração, ou NGS, em tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina. O painel cobria 523 genes para detectar variantes de sequência e alterações no número de cópias.
Um médico geneticista revisou os laudos para selecionar os achados que justificavam investigação germinativa, com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Oncologia Médica, a ESMO. Dos 437 pacientes encaminhados à genética clínica, 348 compareceram à consulta e 331 realizaram o teste confirmatório em DNA de leucócitos do sangue.
249 de 380 variantes investigadas nessa etapa tiveram origem germinativa confirmada.
Quando o achado foge do perfil esperado do tumor
Entre as variantes germinativas confirmadas, 16% foram achados secundários, em genes sem associação habitual com o tipo de tumor analisado. A proporção variou conforme a neoplasia. Esses achados corresponderam a 33% das variantes germinativas identificadas em pacientes com câncer de endométrio e a 6% das identificadas em pacientes com câncer de ovário.
Os pesquisadores observaram outro padrão entre as variantes em genes associados ao tumor em questão. Nesse grupo, 20% estavam em genes de penetrância moderada. Na prática, uma variante germinativa pode indicar risco aumentado para outros tumores mesmo quando tem pouca relação com a neoplasia que motivou o exame. O significado do achado depende do gene, da variante e da história clínica e familiar.
Como sinalizar a suspeita no laudo
Quando o sequenciamento é feito apenas em tecido tumoral, o laudo pode sinalizar a suspeita de origem germinativa e indicar a necessidade de avaliação especializada. A frequência alélica da variante, que corresponde à proporção de leituras em que ela aparece, ajuda na triagem. Sua interpretação depende de fatores como a proporção de células tumorais na amostra. A confirmação exige análise de uma amostra não tumoral apropriada.
A Sociedade Americana de Oncologia Clínica, a ASCO, orienta oferecer o teste germinativo a quem já atende aos critérios clínicos, independentemente do resultado do sequenciamento tumoral. A diretriz também prevê a oferta do teste em situações específicas, quando a análise do tumor identifica uma variante patogênica ou provavelmente patogênica em determinados genes.
Quando o resultado chega à família
A confirmação de uma variante germinativa pode orientar a vigilância de outros tumores, embasar medidas de redução de risco e, em situações específicas, informar a escolha terapêutica. Ela também permite oferecer o teste genético em cascata a familiares biológicos sob risco. Nesse caso, o exame procura a variante específica já identificada na família.
O estudo foi realizado em um único centro, com predomínio de tumores ginecológicos, o que limita a extrapolação dos percentuais para outras populações. A equipe documentou quantos pacientes chegaram à confirmação genética. O próximo passo é medir a adesão à vigilância e verificar quantos familiares realizaram o teste em cascata.
