A busca por biomarcadores capazes de revelar o câncer por meio de amostras pouco invasivas avança sobre uma nova fronteira molecular. Os RNAs circulares, conhecidos pela sigla circRNAs, apresentam características que podem favorecer sua aplicação em biópsia líquida, como resistência à degradação, expressão associada ao tecido de origem e presença mensurável em diferentes fluidos biológicos.
Uma revisão publicada em junho de 2026 no Chinese Medical Journal reuniu as evidências mais recentes sobre o papel dos circRNAs circulantes na detecção do câncer, na estratificação prognóstica e no monitoramento terapêutico. O trabalho, conduzido por pesquisadores do Shandong Cancer Hospital and Institute, na China, descreve um campo em rápida expansão, mas ainda distante da incorporação rotineira aos laboratórios clínicos.
Uma arquitetura molecular favorável à estabilidade
Os circRNAs são formados principalmente por um processo denominado retrosplicing, no qual um sítio de splicing localizado mais adiante na molécula precursora se liga a outro situado antes dele. O resultado é uma fita de RNA fechada por ligação covalente, sem extremidades livres equivalentes às encontradas nos RNAs lineares.
Essa estrutura dificulta a ação de exonucleases, enzimas que degradam moléculas de RNA a partir de suas extremidades. Por isso, muitos circRNAs permanecem estáveis por períodos mais longos nas células, nas vesículas extracelulares e nos fluidos biológicos. Revisões publicadas na Nature Reviews Clinical Oncology e na Nature Reviews Cancer reforçam que essa estabilidade, associada a padrões de expressão específicos de tecidos e estados patológicos, sustenta o interesse pelos circRNAs como biomarcadores oncológicos.
Os circRNAs já foram identificados no plasma, soro, saliva, urina, líquido cefalorraquidiano, plaquetas e suco gástrico. Parte dessas moléculas circula livremente. Outra fração permanece protegida em exossomos e em outras vesículas extracelulares, o que pode ampliar sua estabilidade e preservar informações sobre as células que as originaram.
Moléculas ativas na biologia tumoral
Durante muito tempo, os circRNAs foram interpretados como produtos secundários do processamento do RNA. O desenvolvimento do sequenciamento de nova geração e de ferramentas bioinformáticas capazes de reconhecer as junções de retrosplicing mudou essa perspectiva.
Hoje, sabe-se que essas moléculas podem interferir em diferentes níveis da regulação celular. Alguns circRNAs se ligam a microRNAs e reduzem sua disponibilidade para regular genes-alvo. Outros interagem com proteínas, funcionam como plataformas para complexos moleculares, influenciam o splicing alternativo ou participam da regulação transcricional e epigenética. Determinados circRNAs podem servir como molde para a produção de pequenos peptídeos.
No câncer, essas funções podem favorecer ou conter processos relacionados à proliferação celular, invasão, metástase, reprogramação metabólica, evasão imune e resistência ao tratamento. O efeito depende da molécula, do tecido e do contexto tumoral. Portanto, não existe uma função única ou universal para os circRNAs. Alguns apresentam atividade oncogênica, enquanto outros atuam como supressores tumorais.
Essa diversidade oferece oportunidades diagnósticas, mas acrescenta complexidade à interpretação clínica. Um mesmo circRNA pode ter relevância distinta conforme o tipo de tumor, o estágio da doença e o compartimento biológico analisado.
Detecção precoce por assinaturas moleculares
A revisão do Chinese Medical Journal reúne estudos nos quais a expressão de circRNAs circulantes conseguiu diferenciar pacientes com câncer de indivíduos sem a doença. Há investigações envolvendo tumores de pulmão, mama, fígado, estômago, pâncreas, próstata e trato colorretal, entre outras neoplasias.
Em alguns trabalhos, painéis compostos por vários circRNAs apresentaram melhor desempenho discriminatório do que a mensuração de uma única molécula. Essa abordagem pode capturar com maior fidelidade a heterogeneidade tumoral e reduzir a dependência de um marcador isolado. Combinações com proteínas séricas, dados clínicos ou outras classes de ácidos nucleicos também estão em estudo.
Os resultados exigem interpretação cautelosa. Grande parte das evidências vem de estudos retrospectivos, coortes relativamente pequenas ou comparações entre pacientes com diagnóstico já estabelecido e controles saudáveis. Esse desenho tende a produzir resultados mais favoráveis do que aqueles observados em populações de rastreamento, nas quais a prevalência do câncer é baixa e condições benignas podem gerar sinais moleculares semelhantes.
O National Cancer Institute ressalta que um biomarcador de detecção precoce precisa demonstrar desempenho em amostras coletadas antes do diagnóstico clínico e distinguir o câncer de doenças inflamatórias, lesões benignas e outras neoplasias. Também deve reduzir desfechos relevantes, como diagnósticos tardios ou mortalidade, sem provocar excesso de resultados falso-positivos e procedimentos desnecessários. A Early Detection Research Network, ligada ao instituto, identifica a baixa reprodutibilidade dos ensaios como um dos principais obstáculos à transformação de biomarcadores promissores em testes clinicamente úteis.
Prognóstico e acompanhamento terapêutico
Os circRNAs circulantes podem oferecer informações sobre a evolução da doença. Alterações em sua expressão foram associadas, em estudos observacionais, ao estágio tumoral, à presença de metástases, ao risco de recorrência e à sobrevida.
Nesse contexto, a expressão avaliação de risco não se refere necessariamente à predisposição de uma pessoa saudável desenvolver câncer. O uso mais próximo das evidências disponíveis está na estratificação prognóstica de pacientes que já apresentam diagnóstico, com estimativas relacionadas à progressão, agressividade tumoral ou probabilidade de resistência terapêutica.
A possibilidade de realizar coletas seriadas representa outro ponto de interesse. Variações nas concentrações de determinados circRNAs ao longo do tratamento podem refletir redução da carga tumoral, persistência da doença ou aparecimento de mecanismos de resistência. Em princípio, esse acompanhamento poderia fornecer uma leitura mais dinâmica do tumor do que uma única biópsia tecidual.
Ainda assim, associações longitudinais precisam ser confirmadas em protocolos bem definidos. Antes de um circRNA orientar mudanças terapêuticas, será necessário demonstrar que sua variação antecipa a progressão de forma confiável e que decisões baseadas nesse resultado produzem benefício clínico.
Do sequenciamento à quantificação dirigida
A descoberta de novos circRNAs utiliza frequentemente RNA-seq, métodos de enriquecimento e algoritmos capazes de identificar a junção exclusiva criada pelo retrosplicing. Essa junção funciona como uma assinatura molecular que diferencia o circRNA do transcrito linear produzido pelo mesmo gene.
Após a fase de descoberta, a validação pode recorrer à RT-qPCR, PCR digital em gotas, ensaios de hibridização ou sequenciamento direcionado. A PCR digital oferece vantagens para alvos pouco abundantes, pois permite quantificação absoluta e maior controle sobre variações próximas ao limite de detecção. As diretrizes dMIQE 2020, publicadas em Clinical Chemistry, destacam a importância de controles de processo, avaliação da extração, eficiência da transcrição reversa, calibração e estimativa da incerteza em aplicações de PCR digital.
A revisão chinesa aponta o sequenciamento por nanoporos, a PCR digital e os sistemas baseados em CRISPR como tecnologias capazes de ampliar a sensibilidade e a resolução analítica. Cada plataforma responde a uma etapa diferente. O sequenciamento favorece a descoberta de isoformas e a caracterização das junções. A PCR digital permite quantificação direcionada. Ensaios baseados em CRISPR podem oferecer leitura altamente específica e formatos mais simples, embora sua aplicação clínica ainda demande desenvolvimento.
Padronização permanece como desafio central
A estabilidade intrínseca dos circRNAs não elimina a influência das condições pré-analíticas. Tipo de amostra, tempo até o processamento, método de separação, armazenamento, ciclos de congelamento e descongelamento, protocolo de extração e estratégia de normalização podem modificar o resultado.
Existem ainda diferenças entre a análise do RNA livre, do conteúdo de vesículas extracelulares e do RNA associado a células ou plaquetas. Sem procedimentos operacionais harmonizados, estudos realizados em centros distintos podem medir populações moleculares diferentes e chegar a conclusões pouco comparáveis.
A anotação dos circRNAs representa outro obstáculo. Bancos de dados e algoritmos podem atribuir identificadores diferentes à mesma molécula ou reconhecer isoformas distintas provenientes de um único gene. Ensaios mal desenhados também podem amplificar transcritos lineares e gerar falsos sinais de circularidade. Por isso, a confirmação da junção de retrosplicing e a demonstração de especificidade analítica são etapas indispensáveis.
Uma promessa que exige validação clínica
Os circRNAs reúnem atributos valiosos para a medicina laboratorial. São estáveis, mensuráveis em fluidos acessíveis e potencialmente informativos sobre a origem e o comportamento biológico do tumor. Seus perfis podem contribuir para painéis multianalíticos voltados à detecção, ao prognóstico e ao acompanhamento terapêutico.
A revisão publicada em 2026, contudo, não apresenta um novo teste clínico nem valida uma plataforma pronta para uso assistencial. Trata-se de uma síntese do conhecimento disponível. O avanço para a rotina dependerá de coortes prospectivas, validação externa e multicêntrica, controles pré-analíticos rigorosos, materiais de referência e definição de limites de decisão clinicamente relevantes.
Para os laboratórios, o interesse mais imediato está no desenvolvimento e na validação de métodos robustos. A contribuição dos circRNAs para o cuidado oncológico será determinada por sua capacidade de produzir resultados reprodutíveis, acrescentar informação aos métodos existentes e melhorar decisões clínicas. É nesse percurso, entre a descoberta molecular e a utilidade comprovada, que se decidirá o verdadeiro alcance dessa nova classe de biomarcadores.
Referências principais
- Zhang Y. e colaboradores. Circulating circRNAs at the frontier of cancer detection, prognosis, and therapy. Chinese Medical Journal, 2026
- LabMedica. Circular RNAs Enable Noninvasive Cancer Detection and Risk Assessment, 2026
- Conn V., Chinnaiyan A. M., Conn S. J. Circular RNA in cancer. Nature Reviews Cancer, 2024
- Kristensen L. S. e colaboradores. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022
- Pisignano G., Ladomery M. Going circular. Oncogene, 2023
- Huggett J. F. e colaboradores. The Digital MIQE Guidelines Update. Clinical Chemistry, 2020
