O Sistema Bethesda é uma das principais referências para padronizar a interpretação citológica de nódulos da tireoide submetidos à punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Um novo estudo sugere, entretanto, que as informações contidas nessa classificação podem estar relacionadas a características do tumor que vão além da estimativa convencional do risco de malignidade.
Publicado em 7 de setembro no BMC Cancer, o trabalho avaliou 8.595 pacientes submetidos à PAAF de tireoide e encontrou associação entre categorias mais elevadas do Bethesda e características anatomopatológicas adversas, como extensão extratireoidiana, multifocalidade, invasão linfovascular e metástase linfonodal. Os pesquisadores também observaram diferenças na distribuição dos subtipos histológicos e das alterações moleculares entre as categorias citológicas.
Os resultados não transformam o Bethesda em um sistema prognóstico nem demonstram que a citologia, isoladamente, possa antecipar a evolução clínica individual. Eles indicam, porém, que a informação obtida antes da cirurgia pode carregar sinais relacionados à biologia do tumor que merecem investigação adicional.
Da citologia ao risco de malignidade
O Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) organiza os resultados da PAAF de tireoide em seis categorias: não diagnóstica, benigna, atipia de significado indeterminado (AUS), neoplasia folicular, suspeita de malignidade e maligna.
Cada categoria está associada a uma estimativa de risco de malignidade e contribui para orientar a investigação e a conduta clínica.
A terceira edição, publicada em 2023, atualizou essas estimativas, simplificou a nomenclatura e harmonizou a terminologia com a classificação de tumores da tireoide da Organização Mundial da Saúde de 2022. Também incorporou de forma mais ampla a discussão sobre testes moleculares e outros exames auxiliares na avaliação dos nódulos tireoidianos.
Foi a partir desse sistema atualizado que pesquisadores do Sun Yat-Sen Memorial Hospital, da Sun Yat-Sen University, na China, investigaram uma questão adicional: as categorias citológicas também estariam associadas ao subtipo histológico, às alterações moleculares e a características de maior agressividade encontradas posteriormente na peça cirúrgica?
Mais de 8,5 mil pacientes avaliados
O estudo retrospectivo incluiu 8.595 pacientes submetidos à PAAF de tireoide guiada por ultrassonografia entre janeiro de 2016 e fevereiro de 2025.
Na população total, 3,5% dos resultados foram classificados como não diagnósticos (Bethesda I), 60,2% como benignos (Bethesda II), 8,3% como atipia de significado indeterminado (Bethesda III), 3,7% como neoplasia folicular (Bethesda IV), 1,9% como suspeitos de malignidade (Bethesda V) e 22,4% como malignos (Bethesda VI).
Dos 8.595 pacientes submetidos à PAAF, 2.960 realizaram tireoidectomia e tiveram diagnóstico histopatológico disponível para a análise cirúrgica.
Nesse grupo, a frequência de malignidade aumentou progressivamente entre as categorias intermediárias e superiores: 39,7% no Bethesda III, 47,6% no Bethesda IV, 78,0% no Bethesda V e 99,2% no Bethesda VI.
Os números devem ser interpretados no contexto da população estudada. Como apenas uma parcela dos pacientes submetidos à PAAF prosseguiu para cirurgia, as taxas observadas entre os casos com histologia não devem ser automaticamente extrapoladas para todas as populações submetidas à avaliação de nódulos tireoidianos.
Categorias mais altas e características anatomopatológicas adversas
A principal contribuição do trabalho aparece quando os pesquisadores deixam de analisar apenas a presença ou ausência de câncer.
Entre os pacientes com malignidade confirmada, categorias Bethesda mais elevadas apresentaram associação estatisticamente significativa com extensão extratireoidiana, multifocalidade, invasão linfovascular e metástase em linfonodos, além de características ultrassonográficas consideradas suspeitas e subtipos histológicos mais agressivos.
A distribuição dos tipos histológicos também variou entre as categorias.
O carcinoma papilífero clássico da tireoide, por exemplo, correspondeu a 70,9% dos casos Bethesda VI, enquanto representou 25,0% dos casos Bethesda III, 14,4% dos Bethesda IV e 10,9% dos Bethesda V.
Os autores observaram ainda que alguns subtipos tumorais apresentavam padrões citológicos distintos, reforçando a hipótese de que parte da diversidade biológica do câncer de tireoide já pode se refletir na morfologia observada durante a avaliação citológica.
Alterações moleculares também variaram entre as categorias
Outro componente analisado foi o perfil molecular.
Entre os casos submetidos a testes moleculares, a frequência da mutação BRAF V600E aumentou de 43,4% no Bethesda III para 56,9% no Bethesda V.
Alterações consideradas de maior risco, envolvendo genes como TERT, TP53 e PIK3CA, apareceram predominantemente na categoria Bethesda V na população analisada.
Essa associação entre morfologia citológica e alterações moleculares é particularmente relevante porque a edição de 2023 do Bethesda ampliou o espaço dedicado aos testes moleculares e auxiliares na avaliação dos nódulos tireoidianos.
O achado, contudo, não significa que a categoria Bethesda possa substituir a caracterização molecular. Citologia, histopatologia e análise molecular fornecem informações diferentes e potencialmente complementares sobre o tumor.
O que muda para a interpretação do Bethesda?
O Bethesda foi desenvolvido fundamentalmente como um sistema padronizado de relato citopatológico e estratificação do risco de malignidade, permitindo uma comunicação mais objetiva entre citopatologistas e médicos responsáveis pela condução dos pacientes.
O estudo publicado no BMC Cancer propõe uma dimensão adicional.
Se as associações encontradas forem reproduzidas em outras populações, a categoria citológica poderá contribuir para uma avaliação pré-operatória mais integrada, na qual morfologia, ultrassonografia e perfil molecular sejam interpretados conjuntamente.
Essa perspectiva é particularmente interessante nas categorias indeterminadas, nas quais a tomada de decisão pode envolver repetição da PAAF, testes moleculares, acompanhamento ou cirurgia, dependendo das características clínicas e ultrassonográficas e do risco individual.
Os próprios dados do estudo, entretanto, mostram que essa interpretação exige cautela. Uma categoria mais elevada esteve associada a determinados atributos anatomopatológicos na população estudada, mas isso não equivale a demonstrar capacidade prognóstica independente ou a definir o comportamento de um tumor individual.
Estudo retrospectivo exige validação externa
Os resultados apresentam limitações importantes.
A pesquisa foi realizada retrospectivamente em um único centro, e apenas 2.960 dos 8.595 pacientes tiveram avaliação histopatológica após tireoidectomia. Essa seleção é particularmente relevante porque pacientes encaminhados à cirurgia não representam necessariamente toda a população submetida à PAAF.
Consequentemente, existe possibilidade de viés de seleção, inclusive nas estimativas de malignidade calculadas a partir dos casos operados.
O estudo também não foi desenhado para demonstrar que o Bethesda prediz de maneira independente recorrência, sobrevida ou outros desfechos clínicos de longo prazo.
Por isso, os resultados precisam ser confirmados em coortes externas, idealmente multicêntricas e prospectivas, antes que as associações observadas sejam incorporadas como instrumento prognóstico à prática clínica.
Ainda assim, o trabalho amplia uma questão relevante para a citopatologia da tireoide. A classificação de uma amostra obtida por PAAF pode conter informações que ultrapassam a separação entre maior ou menor probabilidade de câncer.
A próxima etapa será determinar quanto dessa informação permanece independente de outros parâmetros e se sua integração com imagem, histopatologia e biomarcadores moleculares pode aprimorar a estratificação pré-operatória dos pacientes com câncer de tireoide.
