Distinguir o diabetes monogênico de início na juventude, conhecido pela sigla MODY, do diabetes tipo 1 permanece um desafio relevante na prática clínica. A sobreposição entre idade ao diagnóstico, necessidade de insulina e características metabólicas pode levar ao encaminhamento de pacientes com diabetes tipo 1 atípico para testes moleculares destinados à investigação de MODY.
Um estudo publicado em agosto de 2026 no periódico Diabetes Care indica que a inclusão de um escore genético de risco para diabetes tipo 1 no próprio painel de MODY pode ajudar a esclarecer parte desses casos. Entre os pacientes sem uma variante monogênica que justificasse a doença, o método classificou 16,1% como portadores de provável diabetes tipo 1.
Os resultados apontam uma possibilidade concreta de ampliar o alcance clínico dos testes genéticos. Em vez de encerrar a investigação com um laudo negativo para MODY, o laboratório poderia fornecer uma informação adicional sobre a probabilidade de uma etiologia autoimune e poligênica.
Quando o fenótipo não define o diagnóstico
MODY corresponde a um grupo heterogêneo de formas monogênicas de diabetes, geralmente decorrentes de uma variante patogênica em um único gene relacionado à função da célula beta pancreática. A doença costuma surgir na infância, adolescência ou no início da vida adulta e frequentemente apresenta padrão de transmissão familiar compatível com herança autossômica dominante.
A idade jovem, isoladamente, não permite diferenciar MODY de diabetes tipo 1. Alguns pacientes com diabetes monogênico recebem insulina desde o diagnóstico. Em sentido inverso, pessoas com diabetes tipo 1 podem apresentar progressão mais lenta, produção residual de insulina ou ausência dos autoanticorpos avaliados na rotina.
As diretrizes de 2026 da American Diabetes Association recomendam considerar a investigação de MODY em crianças e adultos jovens sem características típicas de diabetes tipo 1 ou tipo 2, sobretudo diante de histórico familiar de diabetes em gerações sucessivas. A avaliação deve integrar dados clínicos, histórico familiar, autoanticorpos contra antígenos das ilhotas pancreáticas, peptídeo C e testes genéticos.
A classificação correta pode modificar o acompanhamento clínico. Determinados pacientes com variantes em HNF1Aou HNF4A, por exemplo, apresentam sensibilidade às sulfonilureias. Pessoas com hiperglicemia leve e estável associada ao gene GCK geralmente não necessitam de tratamento farmacológico fora de situações específicas, como algumas circunstâncias da gestação. O diagnóstico molecular ainda permite avaliar familiares e oferecer aconselhamento genético.
O que o estudo avaliou
A pesquisa foi conduzida por Jacques Murray Leech e colaboradores, da Universidade de Exeter e de instituições vinculadas ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido. Foram analisadas 1.129 pessoas tratadas com insulina e encaminhadas, na prática clínica, para investigação genética de MODY.
O painel utilizado incluiu dez variantes destinadas ao cálculo do Type 1 Diabetes Genetic Risk Score, ou T1DGRS. Os pesquisadores compararam a distribuição dos escores com populações de referência com e sem diabetes tipo 1. A partir dessa análise, estimaram a proporção de casos de diabetes tipo 1 entre os encaminhamentos.
No conjunto da amostra, a distribuição do T1DGRS ficou em posição intermediária entre as duas populações de referência. Esse resultado foi compatível com uma prevalência estimada de diabetes tipo 1 de 20%, com intervalo de confiança de 95% entre 14,9% e 25,2%.
Após o teste molecular, os pacientes com MODY geneticamente confirmado não apresentaram excesso de escores elevados para diabetes tipo 1. Entre aqueles sem uma causa monogênica identificada, a distribuição foi compatível com uma presença estimada de diabetes tipo 1 de 26%.
A influência da idade foi expressiva. A proporção estimada chegou a 76,2% entre as crianças encaminhadas e caiu para 16,8% nos adultos. Quando os pesquisadores aplicaram limites de decisão específicos por idade, definidos para alcançar valor preditivo positivo de pelo menos 80%, o escore identificou 16,1% dos casos sem diagnóstico molecular como provável diabetes tipo 1. O intervalo de confiança de 95% variou de 13,8% a 18,5%.
Um resultado probabilístico, não uma variante causal
O T1DGRS tem uma finalidade diferente daquela de um painel convencional para MODY. Na investigação monogênica, o laboratório procura variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas capazes de explicar diretamente a condição clínica. O escore de risco combina variantes comuns que, individualmente, exercem efeitos modestos sobre a predisposição ao diabetes tipo 1.
O resultado representa uma medida composta de suscetibilidade genética. Um escore elevado não demonstra, por si só, destruição autoimune das células beta e não equivale à identificação de uma mutação causal. Sua interpretação depende da probabilidade clínica prévia, da idade ao diagnóstico e dos demais achados laboratoriais.
Entre as vantagens, o T1DGRS fornece uma informação independente dos autoanticorpos e do peptídeo C. Por ser baseado em DNA, o resultado permanece estável ao longo da vida e não sofre influência da duração da doença ou do tratamento com insulina.
Na rotina, sua principal contribuição pode surgir após um painel negativo para MODY. Um resultado de alta probabilidade para diabetes tipo 1 oferece uma hipótese etiológica mais consistente e pode orientar a correlação com autoanticorpos, reserva de secreção insulínica e evolução clínica. O laudo deixa de informar apenas a ausência de uma alteração monogênica conhecida e passa a oferecer um elemento adicional de classificação.
Utilidade antes do painel depende da idade
Os pesquisadores também avaliaram o T1DGRS como instrumento de triagem antes do sequenciamento dos genes associados a MODY. Nesse cenário, o desempenho global foi limitado, com área sob a curva de 0,60.
O resultado foi mais favorável em crianças com menos de 10 anos, grupo no qual a área sob a curva chegou a 0,83. Segundo os autores, o uso do escore nessa faixa etária poderia evitar mais da metade dos testes para MODY sem deixar de identificar casos monogênicos na população estudada.
Esse achado exige interpretação cuidadosa. O desempenho obtido em uma amostra selecionada de pacientes tratados com insulina e previamente encaminhados para investigação genética não pode ser transferido para todas as pessoas com diabetes. O estudo sustenta o uso do escore em um contexto diagnóstico específico, não como teste isolado de rastreamento populacional.
Validação em diferentes ancestralidades será necessária
A aplicação internacional dos escores genéticos requer atenção à ancestralidade das populações utilizadas em seu desenvolvimento. Uma parcela importante das variantes e dos pesos estatísticos empregados nos primeiros escores para diabetes tipo 1 foi definida em indivíduos de ancestralidade europeia.
Estudos publicados no The Lancet Diabetes & Endocrinology e na Diabetologia mostram que a distribuição dos alelos de risco e o desempenho dos modelos podem variar entre grupos populacionais. O uso de um mesmo limite de decisão em populações distintas pode alterar sensibilidade, especificidade e valor preditivo.
No Brasil, onde a população apresenta elevada diversidade e miscigenação genética, uma eventual incorporação ao diagnóstico exigiria validação local, calibração dos limites de interpretação e representação adequada das diferentes ancestralidades. Os laboratórios também precisariam definir critérios de indicação, controles de qualidade, informações obrigatórias no laudo e procedimentos para integração do resultado com os demais marcadores.
Do painel negativo a um laudo mais informativo
De acordo com a Universidade de Exeter, o escore será incorporado ao fluxo de testes do sistema público de saúde britânico. A decisão representa uma etapa de tradução do conhecimento para a rotina laboratorial, embora os efeitos sobre desfechos clínicos e custos assistenciais ainda precisem ser acompanhados.
O avanço mais relevante está na possibilidade de extrair informação clínica de uma investigação que terminaria sem explicação molecular. Para pacientes com suspeita de MODY e painel negativo, o T1DGRS pode contribuir para reconhecer apresentações atípicas de diabetes tipo 1 e reduzir a incerteza diagnóstica.
Seu valor, contudo, depende de uma interpretação integrada. O escore não substitui autoanticorpos, peptídeo C, histórico familiar, fenótipo ou avaliação especializada. Ele acrescenta uma nova camada de evidência ao processo de classificação, aproximando a genômica da rotina dos laboratórios e oferecendo uma resposta mais completa diante de casos difíceis.
Referências
- Murray Leech J, Sriram A, Colclough K, et al. Clinical Utility of a Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Measured as Part of MODY Genetic Testing. Diabetes Care. 2026;49(10). DOI: 10.2337/dc26-1081.
- American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes 2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl. 1):S27–S49. DOI: 10.2337/dc26-S002.
- Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2022. DOI: 10.1111/pedi.13426.
- Redondo MJ, Gignoux CR, Dabelea D, et al. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2022;10(8):597–608. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00159-0.
- University of Exeter, informações institucionais sobre o estudo.
