A relação entre semaglutida e envelhecimento epigenético ganhou novas evidências em um estudo com pessoas que vivem com HIV e apresentam lipohipertrofia.
A semaglutida pode interferir em processos moleculares associados ao envelhecimento biológico, segundo uma análise exploratória de um ensaio clínico randomizado com adultos que viviam com HIV e apresentavam essa condição. Após 32 semanas, os participantes tratados mostraram menor progressão em diferentes marcadores baseados na metilação do DNA, incluindo medidas relacionadas à velocidade de envelhecimento e ao risco de doenças crônicas.
Publicado na Nature Communications, o estudo oferece uma das primeiras evidências provenientes de um ensaio controlado de que um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1, o GLP-1, pode modificar assinaturas epigenéticas relacionadas ao envelhecimento humano. Os próprios autores, contudo, classificam os resultados como iniciais. A análise não avaliou longevidade, prevenção de doenças relacionadas à idade ou rejuvenescimento de órgãos.
Análise utilizou amostras de ensaio clínico anterior
A investigação foi conduzida por pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Western Reserve University, Medical University of South Carolina e outras instituições.
O trabalho utilizou amostras armazenadas de um ensaio clínico de fase 2b, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O estudo original havia incluído 108 adultos com infecção pelo HIV e lipohipertrofia, condição caracterizada pelo acúmulo desproporcional de tecido adiposo, especialmente na região abdominal.
Os participantes utilizavam terapia antirretroviral estável, apresentavam índice de massa corporal igual ou superior a 25 kg/m² e mantinham a replicação viral controlada. Pessoas com diabetes ou doença cardiovascular foram excluídas. O grupo experimental recebeu semaglutida por via subcutânea uma vez por semana, com aumento gradual da dose até 1,0 mg. O grupo controle recebeu placebo no mesmo esquema.
O objetivo principal do ensaio original era medir alterações na quantidade e na distribuição do tecido adiposo. A gordura visceral e a gordura subcutânea abdominal foram avaliadas por tomografia computadorizada, enquanto a composição corporal foi analisada por absorciometria de raios X de dupla energia, conhecida como DXA.
Os resultados desse ensaio, publicados anteriormente no The Lancet Diabetes & Endocrinology, mostraram reduções relevantes na gordura visceral, na gordura corporal total e nos depósitos ectópicos de tecido adiposo entre os participantes tratados. Também foram observadas mudanças favoráveis em indicadores relacionados ao metabolismo da glicose, à resistência à insulina e ao perfil lipídico.
Relógios epigenéticos mediram alterações na metilação do DNA
A nova pesquisa não havia sido prevista no protocolo inicial. Os cientistas realizaram uma análise posterior com amostras de células mononucleares do sangue periférico coletadas no início do estudo e após 32 semanas.
Foi possível analisar pares de amostras de 84 participantes, sendo 45 tratados com semaglutida e 39 pertencentes ao grupo placebo. A idade média era de aproximadamente 49 anos, e 42% dos participantes eram mulheres.
O DNA genômico foi extraído das células e submetido à conversão por bissulfito. O perfil de metilação foi determinado com a plataforma Infinium MethylationEPIC v2, da Illumina, que analisa mais de 850 mil sítios CpG distribuídos pelo genoma.
A metilação do DNA corresponde à adição de grupos metila em regiões específicas da molécula. Essas alterações não modificam a sequência genética, mas participam da regulação da atividade dos genes. Como os padrões de metilação se transformam ao longo da vida e respondem a exposições ambientais, inflamação, metabolismo e doenças, eles podem ser combinados em modelos matemáticos conhecidos como relógios epigenéticos.
Os pesquisadores aplicaram 17 modelos pertencentes a diferentes gerações. Os relógios de primeira geração, como Horvath e Hannum, foram desenvolvidos principalmente para estimar a idade cronológica a partir do perfil de metilação. Os modelos de segunda geração, entre eles PhenoAge e GrimAge, incorporam associações com morbidade, mortalidade e características clínicas. O DunedinPACE, considerado uma medida de terceira geração, busca estimar a velocidade com que as alterações biológicas se acumulam ao longo do tempo.
Essa distinção é importante. Uma pessoa pode apresentar idade cronológica de 50 anos, enquanto determinados padrões moleculares sugerem uma trajetória biológica mais rápida ou mais lenta. Esses resultados representam estimativas estatísticas populacionais e não equivalem a uma medição direta da idade de cada órgão.
Semaglutida desacelerou diferentes assinaturas epigenéticas
Nas análises ajustadas, o grupo que recebeu semaglutida apresentou menor progressão do envelhecimento epigenético em vários relógios de segunda e terceira gerações.
O resultado de maior destaque surgiu no DunedinPACE. Segundo os pesquisadores, a velocidade estimada de envelhecimento foi 9% menor no grupo tratado em comparação ao placebo. Também foram identificadas diferenças favoráveis nos modelos PhenoAge, PCGrimAge, GrimAge V2, OMICmAge e RetroAge.
Os modelos voltados a sistemas fisiológicos apontaram alterações compatíveis com menor envelhecimento epigenético em assinaturas associadas à inflamação, ao cérebro e ao sistema cardiovascular. O PCGrimAge, construído para estimar processos relacionados ao risco de mortalidade e doenças associadas à idade, também apresentou redução significativa.
Os valores calculados por esses algoritmos não significam que os participantes ficaram biologicamente mais jovens na mesma proporção indicada em anos epigenéticos. Eles expressam diferenças nas trajetórias estatísticas derivadas da metilação do DNA. Por essa razão, não podem ser convertidos diretamente em expectativa de vida, redução de mortalidade ou rejuvenescimento clínico.
Gordura visceral pode estar ligada aos resultados
A hipótese apresentada pelos autores envolve a interação entre tecido adiposo, metabolismo e inflamação crônica. A gordura visceral é metabolicamente ativa e pode liberar mediadores inflamatórios capazes de afetar diferentes sistemas do organismo.
Em pessoas que vivem com HIV, esse cenário pode ser intensificado pela ativação imunológica persistente, pelas alterações metabólicas e pelos efeitos acumulados da infecção e da terapia antirretroviral. Mesmo quando a carga viral permanece controlada, parte dessa população apresenta maior frequência de condições relacionadas ao envelhecimento e alterações em marcadores inflamatórios e epigenéticos.
A semaglutida reduz a ingestão alimentar, favorece a perda de peso e diminui depósitos de gordura visceral e ectópica. Os autores consideram que essa redução pode atenuar estímulos metabólicos e inflamatórios que contribuem para as alterações na metilação do DNA.
No conjunto analisado, as mudanças na gordura visceral pareceram ter uma relação mais consistente com os relógios epigenéticos do que as variações isoladas em marcadores inflamatórios circulantes. Essa observação ainda precisa ser confirmada por estudos desenhados especificamente para investigar mecanismos causais.
Estudo piloto identificou possíveis perfis de resposta
Outro trabalho do mesmo grupo, publicado em 2026 na revista npj Aging, avaliou 41 pessoas com HIV e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica. Os participantes receberam semaglutida durante 24 semanas, sem grupo placebo.
A análise não demonstrou uma desaceleração uniforme do envelhecimento epigenético em todo o grupo. Cerca de 41,5% dos participantes apresentaram redução no DunedinPACE. Esse subconjunto também mostrou uma diminuição mais expressiva da gordura hepática. Alterações em uma estimativa epigenética do comprimento dos telômeros foram associadas a melhor velocidade de caminhada.
Os achados sugerem que os relógios epigenéticos podem ajudar a investigar diferentes padrões de resposta terapêutica. Ainda não está claro, porém, se essas medidas poderão identificar previamente quem responderá ao tratamento ou se refletem apenas mudanças metabólicas que já ocorreram.
Aplicação clínica dos relógios epigenéticos ainda é limitada
Para a medicina laboratorial, o estudo demonstra como análises de metilação em larga escala podem ser incorporadas a ensaios clínicos para avaliar efeitos moleculares de medicamentos. A combinação de microarranjos de alta densidade, controle de qualidade analítico e modelos computacionais permite acompanhar mudanças que dificilmente seriam detectadas por exames bioquímicos convencionais.
Apesar desse potencial, os relógios epigenéticos ainda permanecem predominantemente no campo da pesquisa. Diferentes algoritmos utilizam conjuntos distintos de sítios CpG, estratégias estatísticas próprias e desfechos de treinamento variados. Um resultado obtido por determinado relógio pode não ser reproduzido com a mesma intensidade em outro modelo.
Também existem desafios pré-analíticos e analíticos relacionados ao tipo celular estudado, ao processamento das amostras, à conversão por bissulfito, às plataformas utilizadas e à normalização bioinformática dos dados. A composição das populações leucocitárias pode alterar os padrões de metilação encontrados no sangue, mesmo quando métodos computacionais de correção são aplicados.
No estudo, as assinaturas relacionadas ao cérebro, ao coração e a outros sistemas foram calculadas a partir de células sanguíneas. Elas devem ser interpretadas como biomarcadores indiretos e integrativos, não como demonstração de rejuvenescimento dos tecidos correspondentes.
Resultados não autorizam uso antienvelhecimento
A principal limitação da pesquisa está em seu caráter exploratório. O envelhecimento epigenético não era um desfecho previamente especificado no ensaio clínico. O número de participantes foi relativamente pequeno, o acompanhamento durou 32 semanas e a população tinha características clínicas muito específicas.
O estudo também não avaliou incidência de doenças relacionadas à idade, capacidade funcional de longo prazo, sobrevida ou mortalidade. Assim, permanece desconhecido se as mudanças na metilação do DNA produzirão algum benefício clínico mensurável.
Outro ponto é que o DNA foi analisado em células mononucleares do sangue periférico. Alterações discretas na proporção de diferentes leucócitos podem influenciar os resultados. Os pesquisadores utilizaram métodos de deconvolução celular para reduzir esse efeito, mas reconhecem que algum grau de confundimento residual pode permanecer.
O artigo declara ainda que dois autores são funcionários da empresa TruDiagnostic, responsável por tecnologias relacionadas à análise de envelhecimento epigenético, e que o pesquisador Michael Corley atua como consultor científico da companhia. Os demais vínculos profissionais e potenciais conflitos foram descritos pelos autores na publicação.
Os resultados justificam novos ensaios prospectivos, com maior diversidade populacional, acompanhamento prolongado, coleta de amostras de diferentes tecidos e desfechos clínicos definidos previamente. Esses estudos deverão esclarecer se a alteração dos relógios representa um efeito transitório sobre a metilação ou uma modificação biologicamente relevante dos processos relacionados ao envelhecimento.
Até que essas respostas estejam disponíveis, a semaglutida deve continuar sendo utilizada dentro de indicações médicas estabelecidas e com acompanhamento profissional. O estudo amplia o campo de investigação dos agonistas de GLP-1 e reforça o valor dos biomarcadores epigenéticos em pesquisas clínicas, mas não transforma o medicamento em uma intervenção antienvelhecimento.
