Nos últimos anos o tratamento do melanoma avançado ganhou novos e poderosos reforços, com destaque para a terapia-alvo e a imunoterapia. Durante o Simpósio Internacional Americas Oncologia, realizado em agosto no Rio de Janeiro, o Dr. Patrick Ott, oncologista do Dana-Farber Cancer Institute e professor da Harvard Medical School, nos Estados Unidos, discutiu as recomendações mais atuais para o emprego destas estratégias que, no futuro, podem vir a ser utilizadas como terapia tripla (anticorpo monoclonal anti-PD-1 + inibidores BRAF/MEK), [1,2,3] visto que já existem estudos de fase 3 em andamento.
Como primeira linha: imunoterapia ou terapia-alvo?
O Dr. Patrick explicou que há um amplo consenso recomendando que a imunoterapia seja iniciada primeiro, a menos que a carga tumoral esteja muito alta; a progressão da doença, muito rápida; ou que haja acometimento cerebral ou doença autoimune grave preexistente.
Imunoterapia
A inibição de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é, segundo o palestrante, o tratamento padrão de primeira ou segunda linha em melanoma avançado. “A combinação de nivolumabe com ipilimumabe deveria ser considerada para subgrupos de pacientes, entre eles, os com PD-L1 negativo, alta carga da doença BRAF WT (gene BRAF do tipo selvagem) ou metástases cerebrais”, afirmou. [4]
Para o médico, o controle dos efeitos colaterais é uma etapa importante, e é necessário buscar entender o benefício dessa estratégia terapêutica em longo prazo.
No caso de pacientes mutantes BRAF V600, a imunoterapia costuma ser preferida à terapia dirigida para BRAF na primeira linha, segundo o Dr. Patrick.
No futuro, o médico acredita que combinações alternativas de imunoterapia que têm como base o mecanismo anti-PD-1 provavelmente se tornarão disponíveis no melanoma.
Terapia-alvo
Segundo o Dr. Patrick, os inibidores de BRAF e MEK combinados são o padrão de cuidado para terapia-alvo para pacientes com melanoma portadores de mutação do BRAF. “Inibidores combinados de BRAF e MEK têm eficácia muito similar com perfis de toxicidade diferentes”, explicou durante o evento, e lembrou que alguns pacientes têm benefício estendido, especialmente aqueles com LDH baixo, ECOG 0, ou seja, completamente ativos, de acordo com escala de performance, e com menos de três sítios metastáticos. [5] Ele acrescentou: “entre os próximos passos estão provavelmente incluir combinações triplas com novos agentes moleculares, imunoterapia e horários intermitentes”, afirmou.
Como escolher no ambiente adjuvante?
Segundo o palestrante, quando se trata de escolher entre pembrolizumabe + nivolumabe (anticorpos monoclonais anti-PD-1) e dabrafenibe + trametinibe (terapia-alvo) no ambiente adjuvante, não há dados sistemáticos, no entanto, existem argumentos que pesam para um e outro lado.
Questiona-se, por exemplo, afirmou ele, se pembrolizumabe + nivolumabe apresentam mais probabilidade de um platô inicial de curvas sobrevida livre de doença. Além disso, seriam mais bem tolerados, bem como de mais fácil administração e não gerariam preocupação com relação a tumores secundários devido à ativação paradoxal das proteíno-quinases ativadas por mitógenos (MAPK, sigla do inglês, Mitogen Activated Protein Kinases) em células mutantes não BRAF V600.
Já a favor do dabrafenibe + trametinibe está o fato de não haver toxicidade que ameace a vida e a oportunidade de erradicar todas as células tumorais.
Para o médico, as informações atualmente disponíveis indicam que o nivolumabe deveria ser a primeira linha para o tratamento adjuvante sistêmico para tumores em estágio IIIB, C e IV.
Futuro
A terapia tripla com anti-PD-1 + inibibores BRAF/MEK pode se tornar uma opção. Estudos avaliando os efeitos de dabrafenibe + trametinibe + pembrolizumabe sugerem a possibilidade de um subgrupo de pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF V600 ser beneficiado por esta terapia tripla – com aumento da frequência das respostas antitumorais de longa duração. [1]
Outro esquema sendo pesquisado é a combinação de dabrafenibe + trametinibe + pembrolizumab. [2] A terapia tripla foi associada a aumento da sobrevida livre de progressão da doença e da duração da resposta, no entanto, a taxa de eventos adversos de grau 3/4foi maior em comparação com a terapia dupla de dabrafenibe + trametinibe e placebo.
Um terceiro esquema de terapia tripla em estudo envolve atezolizumabe + cobimetinibe + vemurafenibe. [3] O estudo inicial revelou resposta objetiva de 71,8%, com duração da resposta estimada em 17,4 meses e resposta contínua em 39,3% dos pacientes após 29,9 meses de acompanhamento. Novos estudos de fase 3 estão em andamento.