Complicações da púrpura trombocitopênica idiopática na gravidez: uma revisão da literatura

Universidade Luterana do Brasil, Canoas, Rio Grande do Sul, Brazil

JBPML – Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial Artigo de Revisão – Ano 2021 – Volume 57 – Número 1

http://www.dx.doi.org/10.5935/1676-2444.20210006

RESUMO

INTRODUÇÃO: A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) é uma doença autoimune adquirida que causa redução na contagem de plaquetas denominada trombocitopenia. A PTI durante a gestação normalmente apresenta algumas complicações que podem afetar o desfecho da gravidez.
OBJETIVO: Esta revisão da literatura teve como objetivo identificar as principais complicações da PTI na gravidez e suas consequências.
METODOLOGIA: A pesquisa bibliográfica foi realizada por meio de artigos científicos disponíveis nas bases de dados Scielo e PubMed. Foram selecionados 64 artigos, tanto em inglês quanto em português.
RESULTADOS: O risco de hemorragia pós-parto, descolamento prematuro da placenta e trombocitopenia neonatal são algumas complicações que podem ocorrer na gestação.
CONCLUSÃO: As gestantes devem ser devidamente acompanhadas durante a gestação para que não ocorram maiores complicações.

Palavras-chave: púrpura trombocitopênica idiopática; complicações; diagnóstico; complicações hematológicas na gravidez.

INTRODUÇÃO

A primeira descrição clínica da púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) ocorreu em 1735, por Paul Gottlieb Werlhof, um médico e poeta alemão. Como Werlhof foi o primeiro descritor da PTI, ela também é denominada com seu epônimo: doença de Werlhof⁽¹⁾.

A PTI é uma doença hematológica imunomediada adquirida, geralmente de causa desconhecida, que provoca baixa contagem de plaquetas no sangue (trombocitopenia)^(2-5). É definida como trombocitopenia quando a contagem de plaquetas apresenta valor inferior a 100.000 plaquetas/mm³, uma vez que a contagem normal é de 150.000 a 400.000/mm^{3(4, 6, 7)}. A trombocitopenia na PTI desenvolve-se porque os autoanticorpos antiplaquetários causam remoção prematura das plaquetas da circulação pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial; a destruição plaquetária ocorre principalmente no baço^{(3, 8, 9)}. Alguns estudos vigentes indicam que há outros mecanismos que também contribuem para a patogênese da PTI, como a redução da produção de plaquetas causada por anticorpos que reagem de forma cruzada com megacariócitos^(10-13).

Em adultos, a PTI tem início insidioso e sua maior ocorrência é em mulheres jovens^{(9, 14)}. A prevalência desse distúrbio plaquetário é de aproximadamente 9,5-23,6 casos a cada 100.000 indivíduos^{(5, 15-17)}. A PTI crônica raramente se resolve de forma espontânea, mas ela pode recidivar ou regredir espontaneamente, o que dificulta a previsão da sua evolução^{(9, 18)}. Entre os sintomas, é comum o surgimento de petéquias e equimoses, mas também podem ocorrer algumas manifestações hemorrágicas, como o sangramento das mucosas^(8-10).

O diagnóstico clínico é de exclusão, no qual pacientes com trombocitopenia de forma pregressa ou grave, sem anemia ou neutropenia, sem histórico de drogas e esplenomegalia e com número normal ou aumentado de megacariócitos na medula tornam provável o diagnóstico da PTI^{(9, 10, 19)}. O tratamento da PTI crônica tem como finalidade manter a contagem de plaquetas em um estado que não ocorra sangramentos e outras complicações (acima de 50.000/mm³)^{(2, 20)}. Os medicamentos de primeira linha usualmente recomendados para o tratamento da PTI incluem corticoterapia e imunoglobulina intravenosa (IgIV)⁽²¹⁾. Nas ocasiões em que não houver resposta do paciente à terapia com corticosteroides e IgIV, a esplenectomia é indicada como segunda opção^{(10, 22, 23)}.

Estima-se que a PTI ocorra entre 1 e 2 mulheres a cada 1.000 gestações, o que representa 5% dos casos de trombocitopenia na gravidez^{(8, 18, 19, 24-27)}. Ao contrário da trombocitopenia gestacional (TG), que costuma desaparecer em curto prazo, a PTI é a causa mais comum de trombocitopenia no início da gestação; em relação à TG, a trombocitopenia isolada é mais comum no primeiro e segundo trimestres^{(8, 10, 28)}.

Portanto, o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão da literatura sobre a PTI na gravidez e suas complicações. A pesquisa de artigos científicos foi feita nas plataformas Scielo e PubMed, nos idiomas português e inglês. Para obtermos informações mais atualizadas referentes ao tema, selecionamos apenas materiais dentro de um intervalo de 10 anos.

PTI NA GESTAÇÃO

A PTI, ao se apresentar pela primeira vez durante a gestação, apresenta-se como um desafio diagnóstico e terapêutico^{(29, 30)}. O diagnóstico é mais trabalhoso quando a gestante apresenta trombocitopenia – como a PTI é um diagnóstico de exclusão, é necessário descartar outras causas de trombocitopenia, desde a mais comum, trombocitopenia gestacional (ou incidental), até uma das mais graves, síndrome que apresenta sinais como hemólise, elevação das enzimas hepáticas e plaquetopenia (HELLP)^{(4, 19, 21)}. Por isso, o diagnóstico de PTI e seu tratamento pode demorar⁽¹⁹⁾.

A TG representa baixo risco clínico para a mãe, pois manifesta-se como uma trombocitopenia leve sem maiores complicações. Portanto, um diagnóstico diferencial entre a PTI e a TG é importante, pois uma leve PTI materna pode causar trombocitopenia no feto, resultando em complicações subsequentes; contudo, a TG não causará trombocitopenia^{(31, 32)}.

Um diagnóstico de PTI é mais coerente quando há escassez de contagem de plaquetas antes da gravidez, trombocitopenia relevante no primeiro trimestre e contagem declinante de plaquetas à medida que a gestação prossegue. Por outro lado, a trombocitopenia incidental caracteriza-se quando a gestante desenvolve trombocitopenia leve no segundo ou terceiro trimestres, sem correlação com proteinúria ou hipertensão^{(10, 29)}. Outra maneira de diferenciar a TG da PTI para fins de diagnóstico é considerar que a TG, além de apresentar trombocitopenia leve, tem a contagem de plaquetas geralmente superior a 70.000/mm³ – que volta ao normal após 12 semanas do parto^{(19, 28, 33)}.

À medida que a contagem de plaquetas abaixa, aumenta-se a possibilidade de uma paciente sofrer de PTI em vez de trombocitopenia acidental da gravidez. Além disso, como muitas gestantes com trombocitopenia incidental apresentam níveis plaquetários elevados de imunoglobulina da classe G (IgG), os testes de anticorpos para plaquetas não distinguem essas síndromes. É imprescindível que a gestante com suspeita de PTI realize os exames de hemograma completo e contagem de plaquetas durante a investigação laboratorial, além dos exames de exclusão^{(10, 34)}, conforme mostra a Quadro.

Do mesmo modo que a gestação é um fator de risco conhecido para a evolução da PTI recém-diagnosticada, ela também representa riscos que induzem crises de outras doenças em pacientes com PTI crônica⁽³⁵⁾. Mulheres que foram diagnosticadas previamente com PTI podem apresentar exacerbação ou recaída durante a gestação^{(6, 21)}. No ano de 2017, na França, Comont et al. (2017)⁽³⁵⁾ realizaram um estudo que avaliou os efeitos da gravidez em 39 mulheres consideradas em remissão completa. Como resultado, apesar de complicações graves não terem sido percebidas, recidivas foram observadas durante a gestação em algumas delas; portanto, pacientes consideradas curadas podem ter recaídas⁽³⁵⁾. As gestações se complicam em até 10% devido à trombocitopenia, resultando nas mais variadas causas^{(8, 10, 24, 36)}, como pré-eclâmpsia, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica e sepse^{(19, 37-39)}. O intervalo de manifestação dessas patologias durante a gestação e seus sintomas se acumulam, o que torna ainda mais difícil o diagnóstico^{(10, 34)}, como apresentado nas Tabelas 1 e 2.

A ocorrência de trombocitopenia grave é mais comum quando a PTI é diagnosticada na gravidez do que quando a gestante já tem história prévia de PTI crônica. Isso se deve provavelmente ao atraso no diagnóstico⁽¹⁹⁾. Riscos de hemorragia pós-parto e descolamento prematuro da placenta são alguns eventos frequentes em pacientes com trombocitopenia grave (20.000 plaquetas/mm³)^{(13, 36)}. O índice de diabete gestacional (DG) em gestantes com PTI é maior do que nas outras mulheres, e a hemorragia pós-parto costuma ser recorrente nelas⁽¹⁸⁾. O aumento desse índice está normalmente associado ao uso dos corticosteroides na gestação^{(18, 19, 29, 32)}. A PTI pode causar o aumento do sangramento intraparto ou pós-parto, mesmo que ainda não se tenha numerosas comprovações de que esse distúrbio plaquetário se agrave durante a gestação⁽¹⁸⁾.

Um relato de caso de Ferreira et al. (2018)⁽²⁷⁾ descreveu o histórico de uma mulher com 25 semanas de gestação, com PTI prévia e trombocitopenia gravíssima (3.000 plaquetas/mm³). A gestante apresentou alguns sintomas hemorrágicos por causa da contagem inferior de plaquetas, o que foi interpretado como uma recaída da PTI após a realização de diagnósticos diferenciais de exclusão, além de falha ao responder à maioria das terapias. Com 27 semanas de gestação, o fármaco Eltrombopag, um agonista dos receptores de trombopoetina (TPO), foi administrado na paciente, que apresentou melhora e elevação na contagem de plaquetas. Além das complicações descritas anteriormente, a gestante também acabou apresentando, na 37ª semana de gestação, proteinúria e pressão arterial elevada, desenvolvendo pré-eclâmpsia, o que teve como consequência a indução do parto. Apesar dessas complicações, a paciente deu à luz uma criança saudável por parto vaginal, com perda sanguínea normal. A recém-nascida somente precisou de fototerapia porque teve icterícia, e a mãe apresentou apenas anemia assintomática com contagem normal de plaquetas, sem outras intercorrências. Três semanas após o parto, as duas continuaram em acompanhamento e estavam estáveis, com contagens de plaquetas normais (assim como no terceiro mês subsequente).

O controle da gestação na PTI pode ser difícil devido ao iminente risco de sangramento da gestante, principalmente durante o parto⁽¹⁹⁾. O aumento da incidência de parto prematuro e da mortalidade perinatal em mulheres com PTI foi descrito por Belkin et al., em 2009⁽²⁵⁾. Nesses casos, o risco de ocorrer trombocitopenia neonatal é maior, pois os anticorpos antiplaquetários em circulação podem atravessar a placenta^{(19, 31)}. Apesar de os desfechos maternos em mulheres grávidas diagnosticadas com PTI serem geralmente favoráveis, é preciso considerar o risco de trombocitopenia neonatal^{(14, 30, 40)}.

TROMBOCITOPENIA NEONATAL

A trombocitopenia neonatal ocorre quando autoanticorpos IgG plaquetários maternos atravessam a placenta, causando trombocitopenia no feto e/ou recém-nascido (RN). Consequentemente, o risco de hemorragia intracraniana no RN pode aumentar^(41-45). A trombocitopenia neonatal é definida como uma contagem de plaquetas abaixo de 150.000/mm³⁽⁴⁶⁾.

Durante a gestação ou no parto, a redução do número de plaquetas maternas não é associada à trombocitopenia neonatal ao nascimento^{(10, 41, 43, 47, 48)}, pois os anticorpos antiplaquetários das mães nem sempre são detectáveis em bebês com trombocitopenia neonatal^{(30, 45)}.

Esplenectomia materna, tempo decorrido desde o diagnóstico materno e parto anterior de uma criança com trombocitopenia são alguns preditores existentes que aumentam o risco de desenvolver trombocitopenia neonatal^{(32, 41, 45)}. Alguns autores indicam que, independentemente da situação da PTI materna, o histórico prévio de esplenectomia foi relacionado com a ocorrência de trombocitopenia neonatal. Em contrapartida, outros pesquisadores relataram que essa correlação é vista somente nas pacientes que não obtiveram remissão da PTI após a esplenectomia^{(30, 40, 49, 50)}. Outras evidências sugerem que, de todos os parâmetros estudados, um histórico de trombocitopenia em um parto prévio é o modo mais garantido de se prever a trombocitopenia neonatal^{(10, 20, 24, 29, 45, 51-53)}.

Os níveis de anticorpos plaquetários maternos, assim como a contagem de plaquetas ou a resposta da mãe ao tratamento, não se correlacionam com a trombocitopenia neonatal^{(10, 31, 53, 54)}. A contagem de plaquetas maternas não prediz a contagem de plaquetas neonatais, assim como o número de plaquetas do neonato pode ser previsto por meio de uma amostragem de sangue fetal coletada no couro cabeludo durante o trabalho de parto ou por uma amostragem percutânea do sangue do cordão umbilical (PUBS) antes do parto^{(10, 18)}. Porém, esses dois procedimentos são amplamente invasivos, repletos de complicações, e a utilização deles não é mais recomendada^{(10, 18, 51)}.

O risco de hemorragia intracraniana é a consequência mais temida da trombocitopenia fetal e, teoricamente, espera-se que esse risco aumente quando ocorre traumatismo craniano durante a passagem do feto pelo canal de parto no momento do parto vaginal^{(10, 20, 24)}. Apesar dessa complicação, o risco de hemorragia intracraniana fetal em filhos de pacientes com PTI é muito baixo, aproximadamente 1% a 1,5%^{(10, 41, 47)}.

Embora a trombocitopenia neonatal seja capaz de elevar o risco de hemorragia cerebral no RN, não há dados suficientes que assegurem a hipótese de que o parto cesariano seja mais seguro para o neonato do que o parto vaginal^{(18, 29, 31, 48, 55)}. Além do mais, não há correlação entre o risco de complicações hemorrágicas neonatais com a forma do parto^{(24, 44, 47, 48)}. Assim, recomenda-se que o modo de parto deve se basear somente em considerações obstétricas^{(6, 24, 28, 29, 32, 41, 48, 56, 57)}. As recentes diretrizes, como a do Comitê Britânico de Padrões em Hematologia (BCSH), asseguram que a contagem de plaquetas necessária para um parto vaginal e cesáreo seguros seja, de no mínimo, 50.000/mm³; para a anestesia peridural, é ideal uma contagem a partir de 80.000/mm^{3(19, 32, 43, 54)}. Se o RN apresentar contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm³, recomenda-se a realização de ultrassonografia da cabeça para descartar o risco de hemorragia intracraniana^{(24, 28, 29, 32)}.

TRATAMENTOS

A Sociedade Americana de Hematologia (ASH) recomenda, no segundo e terceiro trimestres de gestação, o início do tratamento para contagem plaquetária abaixo de 30.000/mm³, ou se houver presença de sangramento^{(19, 54)}. O tratamento também é indicado pela ASH em qualquer momento da gravidez, quando o número de plaquetas for inferior a 10.000/mm^{3(24, 54)}. A indicação de tratamento para a PTI em gestantes é equivalente à terapia da população não gestante^{(34, 48, 54)}. As medidas de tratamento são indicadas levando em consideração os sintomas da paciente, como presença de sangramento^{(19, 22, 26)}. Na Tabela 3, são apresentadas as principais terapias para a PTI e quando cada uma delas é indicada.

Os corticosteroides, como a prednisona, são considerados a primeira linha de tratamento para a PTI^{(18, 19)}. Contudo, risco de parto prematuro, DG, hipertensão, entre outras complicações maternas, foram relacionados com o seu uso durante a gestação^{(18-20, 58)}.

Um estudo realizado em 2014⁽¹⁹⁾ descreveu a maior incidência de parto prematuro e infecção pós-parto em mulheres que necessitaram de terapia com corticosteroides na gravidez em comparação com aquelas que não fizeram o tratamento com o medicamento. Além disso, se os corticosteroides forem utilizados no primeiro trimestre de gestação, anomalias congênitas, como fendas orofaciais, poderão ocorrer como consequência de seu uso^{(32, 50)}.

Como alternativa, sugere-se a imunoglobina intravenosa (IgIV) como tratamento de primeira linha para a PTI associada à gravidez, especialmente quando não for necessário terapia de longa duração^{(10, 20, 59)}. A IgIV aumenta rapidamente a contagem de plaquetas, mas é um evento temporário^{(24, 28, 38, 59)}. Em comparação com os corticosteroides, a IgIV é menos predisposta a induzir toxicidades^{(5, 24, 59)}. As diretrizes da ASH declaram que a IgIV é um agente de primeira linha adequado para a trombocitopenia grave ou sangramento decorrente da trombocitopenia no terceiro trimestre da gestação⁽¹⁰⁾.

Um estudo recente sugeriu que os tratamentos com corticosteroides e IgIV são mais eficazes em não gestantes do que em gestantes com PTI⁽⁵⁰⁾. Se algumas pacientes durante a gestação não mostrarem resposta satisfatória aos corticosteroides e à IgIV, pode-se obter melhores resultados se ambos forem administrados em combinação e em altas doses^{(10, 20)}.

Como o baço é conhecido por ser um reservatório de plaquetas, ele pode sequestrar aproximadamente um terço das plaquetas em condições normais. Portanto, a esplenectomia também é indicada como opção de tratamento para evitar que as plaquetas sejam removidas pelo baço^{(57, 60, 61)}. Em gestantes submetidas à esplenectomia, pode-se alcançar elevada chance de remissão durável ou completa^{(58, 60)}. Recomenda-se que a esplenectomia seja realizada, quando necessário, no segundo trimestre de gestação, pois poderá causar parto prematuro se a cirurgia for efetuada nos três primeiros meses. Por outro lado, se for realizada mais tardiamente, a oclusão do campo cirúrgico pelo volume ampliado do útero dificultará a realização do procedimento^{(10, 12, 20, 29)}. Em gestantes, a esplenectomia laparoscópica geralmente apresenta resultados favoráveis^{(12, 58)}.

As terapias de segunda linha incluem azatioprina e ciclosporina, imunossupressores que não possuem efeitos teratogênicos, mas têm início tardio (ação de semanas até meses) e baixa taxa de resposta. A azatioprina tem sido utilizada durante a gestação como um agente imunossupressor sem apresentar riscos de toxicidade^{(13, 29, 56, 57)}.

Se os tratamentos de primeira e segunda linha falharem, as transfusões de plaquetas devem ser administradas para evitar complicações hemorrágicas e manter o limiar de contagem de plaquetas dentro do ideal⁽²⁷⁾. Algumas terapias como danazol, alcaloides da vinca e ciclofosfamida são consideradas citotóxicas e não recomendadas durante a gestação^{(29, 52, 56, 57)}.

O eltrombopag (Revolade^®) é indicado quando o paciente não reagir ao tratamento com corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia^{(27, 62)}. O rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, também é recomendado em casos de resistência aos tratamentos de primeira linha^{(27, 63)}. Porém, o seu tempo de resposta costuma ser longo e ele pode atravessar a placenta^{(29, 39, 57, 64)}. O romiplostim é indicado para situações resistentes à esplenectomia. Esse agonista dos receptores de TPO estimula tanto os megacariócitos na medula óssea quanto a produção de plaquetas. Ele também garante taxa de resposta elevada e início de ação acelerado; em contrapartida, possui o risco de atravessar a placenta⁽⁶³⁾. A eritropoetina humana recombinante (r-HuEPO) é outra opção de tratamento potencialmente eficiente e segura para a PTI durante a gravidez⁽¹³⁾.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Tendo em vista os aspectos abordados, a paciente com PTI deve ter sua gestação acompanhada adequadamente, desde o momento do seu diagnóstico até o parto. É necessário o acompanhamento da mãe e do feto para evitar o risco de complicações que interfiram ou prejudiquem a gestação. A gestante deve ser orientada quanto aos riscos da gestação, como efeitos colaterais dos medicamentos, caso seja necessário tratamento, e à possibilidade de recaídas, se já for diagnosticada previamente com PTI.

Os corticosteroides, apesar de seus efeitos adversos e de suas complicações, permanecem indicados como primeira opção de tratamento. Esses medicamentos ainda são utilizados devido ao baixo custo e à alta eficácia, porém, eles precisam ser substituídos por melhores terapias que obtenham a mesma efetividade e valor de custo, se possível.

Apesar das complicações descritas e seus potenciais riscos, como a trombocitopenia neonatal, a gravidez na PTI geralmente apresenta bons resultados. Porém, mais estudos publicados sobre acompanhamento e desfechos maternos e fetais após o período pós-parto são necessários para que se tenha conhecimento sobre o resultado do tratamento. Não encontramos na literatura uma abordagem ampla e detalhada sobre as complicações da PTI na gestação. A maioria dos estudos e das revisões apenas mencionaram as complicações ou as descreveram brevemente, não havendo muitas comparações ou tabulações sobre elas.

REFERÊNCIAS

1. Stasi R, Newland AC. ITP: a historical perspective. Br J Haematol. 2011; 153(4): 437-50. PubMed PMID: 21466538.

2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386-93. PubMed PMID: 19005182.

3. Cines DB, Cuker A, Semple JW. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med. 2014; 43(4 Pt 2): e49-59. PubMed PMID: 24630266.

4. Schoonen WM, Kucera G, Coalson J, et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009; 145(2): 235-44. PubMed PMID: 19245432.

5. Cuker A, Cines DB. Immune thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010: 377-84. PubMed PMID: 21239822.

6. Lambert MP, Gernsheimer TB. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood. 2017; 129(21): 2829-35. PubMed PMID: 28416506.

7. Deane S, Teuber SS, Gershwin ME. The geoepidemiology of immune thrombocytopenic purpura. Autoimmun Rev. 2010; 9(5): A342-9. PubMed PMID: 19945546.

8. Moradi M, Chorli F, Asadi L. A case of idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy. Jcbr [Internet]. 2018; 2(2): 1-4. Disponível em: http://jcbr.goums.ac.ir/article-1-136-en.html.

9. Hoffbrand AV, Moss PAH. Distúrbios hemorrágicos causados por alterações vasculares e plaquetárias. In: Hoffbrand AV, Moss PAH, editores. Fundamentos em hematologia. 6 ed. Porto Alegre: Artmed; 2013. p. 335-43.

10. Stavrou E, McCrae KR. Immune thrombocytopenia in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23(6): 1299-316. PubMed PMID: 19932435.

11. Nugent D, McMillan R, Nichol JL, Slichter SJ. Pathogenesis of chronic immune thrombocytopenia: increased platelet destruction and/or decreased platelet production. Br J Haematol. 2009; 146(6): 585-96. PubMed PMID: 19466980.

12. Chandrasekaran N, Sholzberg M, Rotstein O, Berger H, Geary M. Laparoscopic splenectomy for resistant immune thrombocytopenia in pregnancy: a case report and review of literature. SOJ Surgery [Internet]. 2018; 5(1): 1-4. Disponível em: https://symbiosisonlinepublishing.com/surgery/surgery51.pdf.

13. Kong Z, Qin P, Xiao S, et al. A novel recombinant human thrombopoietin therapy for the management of immune thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2017; 130(9): 1097-1103. PubMed PMID: 28630121.

14. Care A, Pavord S, Knight M, Alfirevic Z. Severe primary autoimmune thrombocytopenia in pregnancy: a national cohort study. BJOG. 2018; 125(5): 604-12. PubMed PMID: 28432736.

15. Ministério da Saúde (BR). Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas de púrpura trombocitopênica idiopática [Internet]. Brasília: Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS; 2019 [acesso em 02 set 2019]. 43 p. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatorio_PCDT_PTI_CP14_2019.pdf.

16. Abrahamson PE, Hall SA, Feudjo-Tepie M, Mitrani-Gold FS, Logie J. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura among adults: a population-based study and literature review. Eur J Haematol. 2009; 83(2): 83-9. PubMed PMID: 19245532.

17. Guidry JA, George JN, Vesely SK, Kennison SM, Terrell DR. Corticosteroid side-effects and risk for bleeding in immune thrombocytopenic purpura: patient and hematologist perspectives. Eur J Haematol. 2009; 83(3): 175-82. PubMed PMID: 19374704.

18. Yassaee F, Eskandari R, Amiri Z. Pregnancy outcomes in women with idiopathic thrombocytopenic purpura. Iran J Reprod Med. 2012; 10(5): 489-92. PubMed PMID: 25246917.

19. Subbaiah M, Kumar S, Roy KK, Sharma JB, Singh N. Pregnancy outcome in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289(2): 269-73. PubMed PMID: 23852640.

20. McCrae KR. Thrombocytopenia in pregnancy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010: 397-402. PubMed PMID: 21239825.

21. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168-86. PubMed PMID: 19846889.

22. Ghanima W, Godeau B, Cines DB, Bussel JB. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood. 2012; 120(5): 960-9. PubMed PMID: 22740443.

23. George JN. Definition, diagnosis and treatment of immune thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94(6): 759-62. PubMed PMID: 19483153.

24. Huang EY, Tan LK. Immune (Idiopathic) thrombocytopenic purpura diagnosed in pregnancy: a case report and review of management. J Med Cases [Internet]. 2015; 6(8): 358-61. Disponível em: https://www.journalmc.org/index.php/JMC/article/view/2205/1600.

25. Belkin A, Levy A, Sheiner E. Perinatal outcomes and complications of pregnancy in women with immune thrombocytopenic purpura. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11): 1081-5. PubMed PMID: 19900049.

26. Ortiz MR, Jamart V, Cambray C, Borras R, Mailan J. Manejo anestésico en gestante afecta de púrpura trombocitopénica idiopática [Anesthetic management in a pregnant woman suffering from idiopathic thrombocytopenic purpura]. Rev Esp Anestesiol Reanim [Internet]. 2009; 56(3): 185-88. Disponível em: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-anestesiologia-reanimacion-344-articulo-manejo-anestesico-gestante-afecta-purpura-S0034935609703615.

27. Ferreira IJ, Sousa F, Vasco EM, et al. Severe immune thrombocytopenia in pregnancy treated with Eltrombopag: a case report. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018; 47(8): 405-8. PubMed PMID: 29981476.

28. Yan M, Malinowski AK, Shehata N. Thrombocytopenic syndromes in pregnancy. Obstet Med. 2016; 9(1): 15-20. PubMed PMID: 27512485.

29. Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy. Br J Haematol. 2012; 158(1): 3-15. PubMed PMID: 22551110.

30. Rottenstreich A, Israeli N, Roth B, et al. Risk factors associated with neonatal thrombocytopenia in pregnant women with immune thrombocytopenic purpura. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 4: 1-7. PubMed PMID: 30209963.

31. Martí-Carvajal AJ, Peña-Martí GE, Comunián-Carrasco G. Medical treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (4): CD007722. PubMed PMID: 19821437.

32. Cines DB, Levine LD. Thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2017; 130(21): 2271-77. PubMed PMID: 28637667.

33. Kasai J, Aoki S, Kamiya N, et al. Clinical features of gestational thrombocytopenia difficult to differentiate from immune thrombocytopenia diagnosed during pregnancy. J Obstet Gynaecol Res. 2015; 41(1): 44-9. PubMed PMID: 25163390.

34. Townsley DM. Hematologic complications of pregnancy. Semin Hematol. 2013; 50(3): 222-31. PubMed PMID: 23953339.

35. Comont T, Moulis G, Parant O, Derumeaux H, Rauzy OB. Effect of pregnancy in women with a history of primary immune thrombocytopenia considered as cured. Eur J Intern Med. 2017; 46: e15-16. PubMed PMID: 28851549.

36. Wang X, Xu Y, Luo W, et al. Thrombocytopenia in pregnancy with different diagnoses: differential clinical features, treatments, and outcomes. Medicine. 2017; 96(29): e7561. PubMed PMID: 28723784.

37. Wyszynski DF, Carman WJ, Cantor AB, et al. Pregnancy and birth outcomes among women with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pregnancy. 2016; 2016: 8297407. PubMed PMID: 27092275.

38. Hisano M, Tsukada N, Sago H, Yamaguchi K. Successful prevention of exacerbation of thrombocytopenia in a pregnant patient with idiopathic thrombocytopenic purpura by anticoagulation treatment. BMC Pregnancy Childbirth. 2015; 15: 48. PubMed PMID: 25884311.

39. Mondal J, Paul R, Mondal AK. A case of pregnancy with chronic ITP managed with IVIg: a report. Int Res J Pharm [Internet]. 2017; 8(1): 81-2. Disponível em: https://irjponline.com/admin/php/uploads/2621_pdf.pdf.

40. Loustau V, Debouverie O, Canoui-Poitrine F, et al. Effect of pregnancy on the course of imune thrombocytopenia: a retrospective study of 118 pregnancies in 82 women. Br J Haematol. 2014; 166(6): 929-35. PubMed PMID: 24957165.

41. Bayhan T, Tavil B, Korkmaz A, et al. Neonates born to mothers with immune thrombocytopenic purpura: a single-center experience of 20 years. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016; 27(1): 19-23. PubMed PMID: 26258676.

42. Borchers AT, Naguwa SM, Keen CL, Gershwin ME. The implications of autoimmunity and pregnancy. J Autoimmun. 2010; 34(3): J287-99. PubMed PMID: 20031371.

43. Howman RA, Barr AL, Shand AW, Dickinson JE. Antenatal intravenous immunoglobulin in chronic immune thrombocytopenic purpura: case report and literature review. Fetal Diagn Ther. 2009; 25(1): 93-7. PubMed PMID: 19218809.

44. Koyama S, Tomimatsu T, Sawada K, et al. Prenatal diagnosis of fetal intracranial hemorrhage in pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura. Prenat Diagn. 2010; 30(5): 489-91. PubMed PMID: 20440739.

45. Hachisuga K, Hidaka N, Fujita Y, Fukushima K, Kato K. Can we predict neonatal thrombocytopenia in offspring of women with idiopathic thrombocytopenic purpura? Blood Res. 2014; 49(4): 259-64. PubMed PMID: 25548760.

46. Chakravorty S, Roberts I. How I manage neonatal thrombocytopenia. Br J Haematol. 2012; 156(2): 155-62. PubMed PMID: 21950766.

47. Ozkan H, Cetinkaya M, Köksal N, et al. Neonatal outcomes of pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura. J Perinatol. 2010; 30(1): 38-44. PubMed PMID: 19776752.

48. Melekoğlu NA, Bay A, Aktekin EH, Yilmaz M, Sivasli E. Neonatal outcomes of pregnancy with immune thrombocytopenia. Indian J Hematol Blood Transfus. 2017; 33(2): 211-15. PubMed PMID: 28596653.

49. Koyama S, Tomimatsu T, Kanagawa T, Kumasawa K, Tsutsui T, Kimura T. Reliable predictors of neonatal immune thrombocytopenia in pregnant women with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2012; 87(1): 15-21. PubMed PMID: 22031338.

50. Sun D, Shehata N, Ye XY, et al. Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treatment of imune thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2016; 128(10): 1329-35. PubMed PMID: 27402971.

51. Kutuk MS, Croisille L, Gorkem SB, et al. Fetal intracranial hemorrhage related to maternal autoimune thrombocytopenic purpura. Childs Nerv Syst. 2014; 30(12): 2147-50. PubMed PMID: 24952237.

52. Gernsheimer TB. Thrombocytopenia in pregnancy: is this immune thrombocytopenia or…? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 198-202. PubMed PMID: 23233581.

53. van der Lugt NM, van Kampen A, Walther FJ, Brand A, Lopriore E. Outcome and management in neonatal thrombocytopenia due to maternal idiopathic thrombocytopenic purpura. Vox Sang. 2013; 105(3): 236-43. PubMed PMID: 23782272.

54. Zhao WX, Yang XF, Lin JH. Case of twin pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura treated with intravenous immunoglobulin: review of the literature. Niger J Clin Pract. 2017; 20(1): 115-18. PubMed PMID: 27958258.

55. Padovani TR, Novo JL, Simezo V, Garcia CG, Sansanovicz D. Púrpura trombocitopênica idiopática na gravidez. Rev Fac Ciênc Méd Sorocaba [Internet]. 2012; 14(1): 22-3. Disponível em: https://revistas.pucsp.br/RFCMS/article/view/2776.

56. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190-207. PubMed PMID: 21325604.

57. Gernsheimer T, James AH, Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013; 121(1): 38-47. PubMed PMID: 23149846.

58. Bernal-Macías S, Fino-Velásquez LM, Vargas-Barato FE, Guerra-Galue L, Reyes-Beltrán B, Rojas-Villarraga A. Refractory immunological thrombocytopenia purpura and splenectomy in pregnancy. Case Reports Immunol. 2015; 2015: 216362. PubMed PMID: 26798527.

59. Wegnelius G, Bremme K, Lindqvist PG. Efficacy of treatment immune thrombocytopenic purpura in pregnancy with corticosteroids and intravenous immunoglobulin: a prospective follow-up of suggested practice. Blood Coagul Fibrinolysis. 2018; 29(2): 141-47. PubMed PMID: 29324461.

60. Nicolescu A, Vladareanu AM, Voican I, Onisai M, Vladareanu R. Therapeutic options for immune thrombocytopenia (ITP) during pregnancy. Maedica. 2013; 8(2): 182-88. PubMed PMID: 24371483.

61. Yang BB, Doshi S, Arkam K, Franklin J, Chow AT. Development of romiplostim for treatment of primary immune thrombocytopenia from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Clin Pharmacokinet. 2016; 55(9): 1045-58. PubMed PMID: 27056734.

62. Purushothaman J, Puthumana KJ, Kumar A, Innah SJ, Gilvaz S. A case of refractory immune thrombocytopenia in pregnancy managed with eltrombopag. Asian J Transfus Sci. 2016; 10(2): 155-8. PubMed PMID: 27605856.

63. Decroocq J, Marcellin L, Le Ray C, Willems L. Rescue therapy with romiplostim for refractory primary imune thrombocytopenia during pregnancy. Obstet Gynecol. 2014; 124(2 Pt 2 Suppl 1): 481-3. PubMed PMID: 25004319.

64. Gall B, Yee A, Berry B, et al. Rituximab for management of refractory pregnancy-associated immune thrombocytopenic purpura. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 32(12): 1167-71. PubMed PMID: 21176329.