O envelhecimento celular representa um desafio central na biologia do envelhecimento e da medicina regenerativa, sendo caracterizado por alterações moleculares progressivas que comprometem a função celular. Nesse contexto, a reversão do envelhecimento por meio da reprogramação celular tem se mostrado uma alternativa promissora, porém limitada pelos riscos associados à perda da identidade celular. No artigo de Gill et al. (2022), os autores propõem uma abordagem inovadora chamada “reprogramação transitória na fase de maturação” (MPTR), que dissocia rejuvenescimento epigenético de reprogramação completa à pluripotência.
A MPTR consiste na expressão controlada dos fatores de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc), interrompida especificamente ao final da fase de maturação (MP) do processo reprogramativo. Essa fase é intermediária entre a fase de iniciação e a fase de estabilização, sendo suficiente para induzir marcadores de pluripotência sem ativar o programa completo de células-tronco embrionárias. A principal inovação está em demonstrar que é possível induzir um rejuvenescimento epigenético e transcricional robusto (~30 anos) em fibroblastos humanos, preservando ou readquirindo sua identidade celular original após a retirada dos fatores de reprogramação (Gill et al., 2022).
Durante a MPTR, os fibroblastos perdem temporariamente marcadores de identidade, como CD13, e ganham marcadores de pluripotência, como SSEA4. No entanto, após cessar a indução, as células readquirem morfologia, perfil de expressão gênica e assinatura epigenética compatíveis com fibroblastos. Esse retorno é atribuído à memória epigenética mantida em enhancers específicos e à persistência da expressão de genes-chave da identidade fibroblástica, como COL1A2 e MMP1, mesmo durante a fase de reprogramação (Gill et al., 2022).
Além disso, os dados apontam para uma restauração parcial de atributos funcionais, como a produção de colágeno I e IV — proteínas estruturais essenciais da matriz extracelular —, e melhora em testes de migração celular, um indicativo indireto de função fibroblástica. Notavelmente, a magnitude do rejuvenescimento medido por “relógios transcricionais” e “relógios epigenéticos” supera significativamente as abordagens de reprogramação transitória anteriores, limitadas à fase de iniciação, que geravam rejuvenescimentos modestos (~3–10 anos) (Gill et al., 2022).
Outro achado relevante foi a não alteração no comprimento telomérico, conforme previsto, uma vez que a elongação telomérica só ocorre na fase de estabilização, com ativação robusta da telomerase. Isso reforça a ideia de que MPTR atua seletivamente sobre aspectos reversíveis do envelhecimento — como o estado epigenético e o transcriptoma —, sem reverter completamente as células ao estado embrionário (Gill et al., 2022).
Do ponto de vista translacional, essa abordagem representa um marco importante: ela amplia as possibilidades de aplicação terapêutica ao mitigar os riscos associados à perda de identidade e ao potencial tumorigênico das células pluripotentes. A identificação de uma “janela ótima” de 10 a 13 dias para indução reprogramativa maximiza os efeitos rejuvenecedores, preservando a funcionalidade celular — um equilíbrio crítico para futuras intervenções clínicas.
Portanto, o trabalho de Gill e colaboradores oferece uma contribuição substancial para o campo da biologia do envelhecimento e reprogramação celular, ao propor uma estratégia cientificamente sólida, funcionalmente eficaz e teoricamente segura para rejuvenescer células somáticas humanas. É um passo promissor rumo ao desenvolvimento de terapias antienvelhecimento que respeitam os limites da identidade celular.
Referência:
GILL, D. et al. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. eLife, v. 11, p. e71624, 2022. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.71624. Disponível em: https://elifesciences.org/articles/71624. Acesso em: 25 jun. 2025.
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