Por Amanda Sardeli Alqualo Assaf
Resumo
A crioglobulinemia é um distúrbio imunológico causado por fatores relacionados a infecções virais, doenças autoimunes e doenças hematológicas tais como leucemias e mielomas. Tal distúrbio á observado em regiões corporais onde o paciente apresenta temperaturas inferiores a 36,5 graus Celsius , nessas regiões as imunoglobulinas podem se agregar por se tornarem insolúveis na condição de temperatura e causar comprometimento do funcionamento de órgãos, assim como vasculites e púrpuras palpáveis. Tal distúrbio ocorre devido inúmeras reações imunológicas a doenças de base, descritas nesse artigo. Existem três tipos de crioglobulinemias, cada tipo está associado a uma doença anteriormente adquirida pelo paciente. Para a elaboração desse artigo foram realizadas pesquisas nas plataformas The Lancet, Science, Scielo, Elsevier, The New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association,também foi utilizado as plataformas Google Scholar e Pubmed. Por ser uma condição rara a crioglobulinemia é pouco citada e observada nas rotinas laboratoriais, este artigo tem como objetivo demostrar a importância de um bom diagnóstico clínico laboratorial e expor a condição rara que eventualmente possa aparecer em um laboratório, descrevendo as etapas de identificação e quais possíveis causas.
Palavras – chaves: Crioglobulinemia, imunoglobulinas, crioglobulinas, distúrbio, doença.
Abstract:
The Cryoglobulinemia is an immune disorder caused by factors related to viral infections, autoimmune diseases and hematological diseases such as leukemias and myelomas. Such disturbance is observed in body regions where the patient has temperatures below 98,6 degrees Fahrenheit, in these regions the immunoglobulins can aggregate because they become insoluble in this temperature condition and cause impaired organ functioning, as well as vasculitis and palpable purpura. Such a disorder occurs due to numerous immunological reactions to underlying diseases, described in this article. There are three types of cryoglobulinemia, each type is associated with a disease previously acquired by the patient. For the elaboration of this article, research was carried out on the platforms The Lancet, Science, Scielo, Elsevier, The New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association, the Google Scholar and Pubmed platforms were also used. Because cryoglobulinemia is a rare condition, it is rarely mentioned and observed in laboratory routines, this article aims to demonstrate the importance of a good clinical laboratory diagnosis and expose the rare condition that may eventually appear in a laboratory, describing the identification steps and which ones possible causes.
Keywords: Cryoglobulinemia, immunoglobulins, cryoglobulins, disorder, diseases.
Introdução
A Crioglobulinemia é um distúrbio caracterizado pela presença de crioglobulinas no sangue. As crioglobulinas são imunoglobulinas, ou anticorpos, dos tipos IgM e IgG que se aglomeram e se tornam insolúveis nas regiões do organismo onde a temperatura é fria, ou seja, onde a temperatura fica abaixo de 36,5ºC. Sendo assim, nas regiões periféricas do corpo e nas regiões que atingem tal temperatura inferior, as crioglobulinas se aglomeram, podendo portanto, impedir a circulação sanguínea causando vasculites, por esse motivo, manchas arroxeadas podem aparecer na pele e apresentar o que chamamos de púrpura.
Figura 1: Púrpura palpável no membro inferior do paciente.
Fonte: Paixão MP, Miot HA. Vasculite cutânea crioglobulinêmica induzida por infecção crônica pelo vírus da hepatite C. An Bras Dermatol. 2008;83(2):151-5.
Além da pele, esses agregados podem aparecer em outros órgãos como no fígado e nos rins comprometendo o seu funcionamento. Veja a figura 2 que demostra como essas crioglobulinas se apresentam na temperatura inferior a 36,5ºC in vitro.
Figura 2: Agregados de imunoglobulinas que lembram uma textura gelatinosa em temperatura inferior a 36,5ºC in vitro, nesse caso após uma coleta para realização de hemograma.
Fonte: Arquivo pessoal de Amanda Sardeli Alqualo Assaf.
Para realizar exames que dependam de coleta de sangue total nos pacientes que apresentam crioglobulinemia, é necessário que imediatamente após a coleta os tubos sejam inseridos em um recipiente com água quente com temperatura superior a 37ºC, e imediatamente deve-se realizar o exame, no caso de um hemograma por exemplo, deve-se realizar a leitura automatizada imediatamente após a coleta assim como a confecção da lâmina para leitura diferencial das células, caso contrário, o exame é impossibilitado de ser realizado pela presença dos agregados.
Causas mais frequentes da crioglobulinemia
Estudos recentes têm associado a crioglobulinemia a infecção crônica por Hepatite C. Sabe-se que está associada a doenças como leucemias e mielomas, doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatóide, pneumonia por Mycoplasma ou glomerulonefrite causada por Streptococcus sp.
A crioglobulina, no entanto, é produto da ação do sistema imunológico em algumas doenças que causam danos aos tecidos do paciente. No caso da infecção crônica por Hepatite C, acontece uma proliferação exagerada de linfócitos B que leva uma expansão e clonagem de crioglobulinas produzidas por esses linfócitos.
Como ocorre a formação de crioglobulinas após um infecção ou outra doença subjacente?
A formação das crioglobulinas se dá por uma desordem na proliferação de linfócitos B e produção de autoanticorpos, doenças que causem esse tipo de reposta imunológica estão associadas a formação de crioglobulinas.
No caso de uma infecção pelo vírus da Hepatite C, segundo um estudo realizado em 1998 lançado na revista Science (6), os linfócitos B e os hepatócitos são infectados pelo vírus. As proteínas de envelope do vírus da hepatite C, conhecidas como E2 se associam ao marcador CD81 dos linfócitos B, ao se ligar ao CD81 as proteínas E2 do envelope viral estimulam a proliferação policlonal e aos plasmócitos a produzirem autoanticorpos do tipo IgM e IgG característicos da crioglobulinemia mista.(6)
A expansão clonal de linfócitos B e sua consequente produção de anticorpos permite a deposição de imunocomplexos nos tecidos afetados após uma infecção, e recrutam células do sistema imune, como os fagócitos para realizarem a primeira linha de defesa do organismo. Para cada órgão com imunocomplexos depositados, tem-se uma ativação do sistema complemento diferenciada , essa ativação pode causar doenças como artrite reumatoide pela deposição de C5a, iniciando assim uma inflamação no local de sua instalação, após ativação do sistema complemento pelos imunocomplexos.
Os agregados formados superam o sistema imunológico com ação dos fagócitos, ou seja, tais células não conseguem fagocitar esses agregados em velocidade hábil para eliminação total, causando portanto depósito dessas crioglobulinas nos tecidos, que consequentemente, causarão lesão.
As manifestações das crioglobulinas podem durar semanas com recorrências mensais, ou podem ser contínuas nos casos mais severos.
Tipos de crioglobulinemias e doenças associadas:
- Tipo 1: Formadas por imunoglobulinas monoclonais isoladas, geralmente formadas pela imunoglobulina do tipo M ou G (IgM ou IgG). Podem causar problemas renais associado principalmente a mieloma múltiplo e macroglobulinemia de Waldenström (doença caraterizada pela proliferação de linfócitos B que produzem imunoglobulinas do tipo M monoclonais, pode causar hepatoesplenomegalia com aumento da viscosidade sanguínea) (6,7);
- Tipo 2: Também conhecida como crioglobulinemia mista, formadas por imunocomplexos de imunoglobulina monoclonal IgM ou IgA com imunoglobulina policlonal IgG, apresenta atividade de fator reumatóide e é associada a infecções por Hepatite C e HIV;(6)
- Tipo 3: Também classificada como crioglobulinemia mista, formadas por imunocomplexos de imunoglobulinas policlonais apenas, sem a presença de monoclonais, são associadas a doenças autoimunes como lúpus, mas podem também aparecer em doenças infecciosas.(6)
Qual é o exame específico para detecção da crioglobulina e outros achados laboratoriais?
O exame deve ser solicitado pelo médico como pesquisa de crioglobulina. O sangue total deve ser colhido em tubo de vidro pré-aquecido em banho-maria a 37ºC sem qualquer aditivo ou anticoagulante, essa amostra deve ser transportada a 37ºC e deve ser colocada em banho-maria a 37ºC para coagular, após coagulação, deve-se centrifugar a amostra e separar o plasma, cerca de 1 mL para incubação a 37ºC e 1 mL para incubação a 4ºC durante 72 horas até no prazo máximo de uma semana. Após esse período ao analisar macroscopicamente a amostra, deve-se observar a presença de um precipitado de coloração branca no tubo que foi incubado a 4ºC, esse precipitado portanto, indicada a presença de crioglobulinas.
Figura 3: Observação de crioprecipitado após 72 horas de incubação.
Fonte da imagem: https://askhematologist.com/cryoglobulinemia/#ixzz6rvaMkJEw
Em pacientes onde a crioglobulinemia se manisfesta de forma crônica é possível encontrarmos exames de função renal comprometidos, devido gromerulonefrite por deposição dos imunocomplexos nessa região, ouseja, exames de depuração da creatinina, proteinúria, uréia e creatinina podem estar alterados nos exames laboratoriais, assim como naqueles pacientes com função hepática já comprometida, as enzimas aminotrasferase de aspartato (AST) e aminotrasferase de alanina (ALT) podem estar normais porém com apresentação de trombocitopenia e no exame clínico a hepatoesplenomegalia. A dosagem de proteína C reativa e a velocidade de hemossedimentação estarão alterados.
O fator anti-nuclear (FAN), anticorpos antifosfolípides, anticorpos anticardiolipina e o fator reumatóide se apresentam alterados nas crioglobulemias de tipo 2 e 3 classificadas como mistas.
Tratamento
O tratamento é basicamente a administração de medicamentos imunossupressores. Porém o tratamento deve ser individualizado com estudo de caso de cada paciente. O melhor tratamento para cada paciente é com base nos estudos das causas da crioglobulinemia, como por exemplo, nos casos onde o paciente apresenta uma hepatite C, deve-se tratar a infecção viral. O rituximabe associado ao uso de interferon alfa pode ser indicado para o tratamento nos casos de manisfestação de crioglobulinas pós infecções virais.
Importante: Sempre procure um médico para realizar qualquer tipo de tratamento a doenças, no caso da crioglobulinemia procure um hematologista ou reumatologista.
Metodologia
Para conhecer os trabalhos que tomam como tema a crioglobulinemia para esses artigo de revisão foi realizada uma pesquisa bibliográfica virtual nas plataformas de revistas científicas: The Lancet, Science, Scielo, Elsevier, The New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association,também foi utilizado as plataformas Google Scholar e Pubmed. Com os seguintes descritores: crioglobulinemia, crioglobulinas, correlação da hepatite c e crioglobulinas, púrpura por crioglobulinas, Macroglobulinemia de Waldenström e cryoglobulinemia. E pesquisa bibliográfica no livro Moura, Roberto de A. et.al. Técnicas de laboratório, Editora Atheneu: 3ºedição,2001. Toda pesquisa foi realizada com base no tema central do artigo em questão.
Considerações finais
O distúrbio de crioglobulinas no sangue dos pacientes se apresentam após a manifestação do sistema imunológico em resposta a uma doença subjacente. Os imunocomplexos formados nessa resposta imunológica se depositam em pequenos vasos pelo organismo e se agregam quando atingem temperaturas inferiores a 36,5ºC, devido essa agregação alguns órgãos podem ser comprometidos. Os pacientes apresentam alguns sinais da presença desse distúrbio em exames laboratoriais, que em conjunto com o diagnóstico diferencial de pesquisa para crioglobulinas, indicam a presença, assim como a persistência delas no organismo do paciente a ponto de causar alterações hepáticas e renais.
A atenção das manifestações clínicas a esses pacientes que apresentam doenças subjacentes como hepatite C crônica, doenças virais, doenças hematológicas entre outras doenças que possam causar esse distúrbio, permite que o paciente seja tratado a tempo antes de desenvolver problemas com quadros agravantes e irreversíveis, assim como a utilização correta das técnicas laboratoriais e atenção aos resultados. Com a terapia adequada e direcionada a cada caso pode-se obter um melhor prognóstico.
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AUTORA:
Biomédica pela Universidade Paulista UNIP com habilitação em análises clínicas, Auditora interna da norma PALC pela SBPC, técnica em bioquímica pela ETECAP. Autora colaboradora no blog Biomedicina em Ação. Idealizadora e produtora de conteúdo das redes sociais Biomédicos no Foco. Professora de cursos online pela plataforma Udemy.