Jéssica Balverdu da Silva e Allyne Cristina Grando
RESUMO
O câncer é um problema de saúde pública e acomete o maior número de mortes mundialmente, perdendo somente para as doenças cardiovasculares. Pesquisas estão sendo realizadas sobre os marcadores tumorais (MT), pois estes facilitam a detecção precoce e ajudam no direcionamento do melhor tratamento. Portanto, a literatura sobre os MT está em expansão. Por este motivo, esta revisão bibliográfica teve como objetivo trazer artigos atuais caracterizando os principais MT sorológicos utilizados na clínica médica. Atualmente, os principais MT sorológicos são: AFP (alfa-fetoproteína), CA 15-3 (Antígeno do câncer 15-3), CA 19-9 (Antígeno do câncer 19-9), CA 125 (Antígeno do Câncer 125), Calcitonina, CEA (Antígeno carcinoembrionário), Cromogranina A (CgA), hCG (Gonadotrofina coriônica humana), PSA (antígeno prostático especifico) e Tiroglobulina. A partir desta revisão de literatura, foi possível verificar a importância dos MT na clínica médica, mesmo estes sendo usados apenas como exame complementar devido às suas inconsistências.
Palavras-chave: Marcadores Tumorais, tumor, neoplasia, diagnóstico.
ABSTRACT
Cancer is a public health problem and affects the largest number of deaths worldwide, second only to cardiovascular diseases. Studies are being made on tumor markers (TM), because they facilitate early detection and help guide the best treatment. Therefore, the literature on TM is expanding, for this reason this literature review aimed to bring current articles characterizing the main serological TM used in the medical clinic. Currently the main serological TMs are: AFP (alpha-fetoprotein), CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3), CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9), CA 125 (Cancer Antigen 125), Calcitonin, Carcinoembryonic Antigen (CEA), Chromogranin A (CgA), hCG (human chorionic Gonadotrophin), PSA (prostate specific antigen) and Thyroglobulin. From this literature review, it was possible to verify the importance of the TM in the medical clinic, even these being used only as complementary examination due to its inconsistencies.
Key Words: Tumor markers, tumor, neoplasm, diagnostic.
1 INTRODUÇÃO
Diariamente, todas as células que formam os tecidos do corpo humano multiplicam-se milhares de vezes, sendo essa multiplicação um processo natural do organismo. Alguns tipos de células não se multiplicam; porém, grande parte das células do organismo humano segue o mesmo processo contínuo: crescer, multiplicar e morrer (1).
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças, onde estas possuem em comum uma divisão celular desordenada. Estas células dividem-se de forma veloz e enérgica e essa divisão invade outros tecidos orgânicos do corpo humano acarretando em transtornos funcionais (1).
O início da proliferação das células cancerígenas, processo que recebe o nome de carcinogênese, possui três etapas. A primeira é a iniciação, onde uma das células de um tecido que estão se multiplicando normalmente passa por uma modificação em algum gene causada por agentes cancerígenos ou carcinógenos. A segunda etapa é a promoção, onde a célula já com o gene modificado sofre efeitos por contato contínuo dos oncopromotores, sendo neste momento que a célula torna-se maligna. E a terceira e última etapa é a progressão, onde ocorre a multiplicação sem controle e sem retorno da célula com o gene alterado, ou seja, da célula maligna. É nesta etapa que o câncer começa a evoluir e as manifestações clínicas iniciam-se (1,2).
O câncer é um problema de saúde pública e acomete o maior número de mortes mundialmente, perdendo somente para as doenças cardiovasculares. Em 2012, estima-se que surgiram 14,1 milhões de casos novos e 8,2 milhões de óbitos ao redor do mundo devido ao câncer. Os tipos de câncer relacionados com desenvolvimento e urbanização são os que mais aparecem em países desenvolvidos. Já em países de baixo e médio desenvolvimento, os tipos de câncer que mais aparecem são os de origem infecciosa (3,4).
De acordo como Ministério da Saúde e o Instituto Nacional do Câncer (INCA) no Brasil, estima-se que surgirão 600 mil casos novos para os anos de 2018 e 2019. Há 70% da ocorrência de novos casos nas regiões Sul e Sudeste, no Rio Grande do Sul e Porto Alegre. Em homens, a predominância é a de câncer de próstata, e em mulheres a predominância é a do câncer de mama; porém, em ambos os sexos a predominância é do câncer de pele não melanoma, conforme tabela 1, tabela 2 e tabela 3 (3, 4, 5).
Tabela 1: Estimativa dos Casos Novos de Câncer para o ano de 2018
Feminino | ||||||
Neoplasias | Brasil | Rio Grande do Sul | Porto Alegre | |||
Nº Total | % | Nº Total | % | Nº Total | % | |
Próstata | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Mama Feminina | 59.700 | 21,1 | 5.110 | 22,1 | 920 | 24,9 |
Colo do Útero | 16.370 | 5,8 | 840 | 3,6 | 140 | 3,8 |
Traqueia, Brônquio e Pulmão | 12.530 | 4,4 | 1.600 | 7 | 300 | 8,1 |
Cólon e Reto | 18.980 | 6,7 | 1.660 | 7,2 | 360 | 9,7 |
Estômago | 7.750 | 2,7 | 520 | 2,2 | 90 | 2,5 |
Cavidade Oral | 3.500 | 1,2 | 220 | 0,9 | 50 | 1,3 |
Laringe | 1.280 | 0,4 | 80 | 0,3 | <20 | 0,5 |
Bexiga | 2.790 | 1 | 300 | 1,3 | 60 | 1,6 |
Esôfago | 2.550 | 0,9 | 400 | 1,7 | 40 | 1,1 |
Ovário | 6.150 | 2,2 | 490 | 2,1 | 100 | 2,7 |
Linfoma de Hodgkin | 1.050 | 0,4 | 90 | 0,4 | <20 | 0,5 |
Linfoma não Hodgkin | 4.810 | 1,7 | 430 | 1,9 | 90 | 2,5 |
Glandula Tiróide | 8.040 | 2,8 | 310 | 1,3 | 50 | 1,3 |
Sistema Nervoso Central | 5.510 | 1,9 | 550 | 2,4 | 70 | 1,9 |
Leucemias | 4.860 | 1,7 | 430 | 1,9 | 70 | 1,9 |
Corpo do Útero | 6.600 | 2,3 | 470 | 2 | 150 | 4 |
Pele Melanoma | 3.340 | 1,2 | 410 | 1,8 | 60 | 1,6 |
Outras Localizações | 36.230 | 12,8 | 3.660 | 15,9 | 580 | 15,7 |
Todas as Neuplasias, exceto Pele não Melanoma | 202.040 | 71,5 | 17.570 | 76,2 | 3.150 | 85,1 |
Pele não Melanoma | 80.410 | 28,5 | 5.470 | 23,7 | 550 | 14,9 |
Todas as Neuplasias | 282.450 | 100 | 23.040 | 100 | 3.700 | 100 |
Fonte: Adaptado do Instituto Nacional do Câncer, 2018
Tabela 2: Estimativa dos Casos Novos de Câncer para o ano de 2018
Masculino | ||||||
Neoplasias | Brasil | Rio Grande do Sul | Porto Alegre | |||
Nº Total | % | Nº Total | % | Nº Total | % | |
Próstata | 68.220 | 22,7 | 6.210 | 19,5 | 890 | 22,4 |
Mama Feminina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Colo do Útero | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Traqueia, Brônquio e Pulmão | 18.740 | 6,2 | 2.760 | 8,7 | 350 | 8,8 |
Cólon e Reto | 17.380 | 5,8 | 1.520 | 4,8 | 290 | 7,3 |
Estômago | 13.540 | 4,5 | 830 | 2,6 | 120 | 3 |
Cavidade Oral | 11.200 | 3,7 | 880 | 2,8 | 120 | 3 |
Laringe | 6.390 | 2,1 | 650 | 2 | 70 | 1,8 |
Bexiga | 6.690 | 2,2 | 580 | 1,8 | 90 | 2,3 |
Esôfago | 8.240 | 2,4 | 1.120 | 3,5 | 100 | 2,5 |
Ovário | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Linfoma de Hodgkin | 1.480 | 0,5 | 160 | 0,5 | 20 | 0,5 |
Linfoma não Hodgkin | 5.370 | 1,8 | 510 | 1,6 | 80 | 2 |
Glandula Tiróide | 1.570 | 0,5 | 160 | 0,5 | 40 | 1 |
Sistema Nervoso Central | 5.810 | 1,9 | 590 | 1,8 | 70 | 1,8 |
Leucemias | 5.940 | 2 | 550 | 1,7 | 80 | 2 |
Corpo do Útero | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pele Melanoma | 2.920 | 1 | 450 | 1,4 | 60 | 1,5 |
Outras Localizações | 41.480 | 13,8 | 4.510 | 14,2 | 660 | 16,6 |
Todas as Neuplasias, exceto Pele não Melanoma | 214.970 | 71,6 | 21.480 | 67,6 | 3.040 | 76,6 |
Pele não Melanoma | 85.170 | 28,4 | 10.280 | 32,4 | 930 | 23,4 |
Todas as Neuplasias | 300.140 | 100 | 31.760 | 100 | 3.970 | 100 |
Fonte: Adaptado do Instituto Nacional do Câncer, 2018
. Tabela 3: Estimativa dos Casos Novos de Câncer para o ano de 2018
Total | ||||||
Neoplasias | Brasil | Rio Grande do Sul | Porto Alegre | |||
Nº Total | % | Nº Total | % | Nº Total | % | |
Próstata | 68.220 | 12,9 | 6.210 | 11,3 | 890 | 11,6 |
Mama Feminina | 59.700 | 10,2 | 5.100 | 9,3 | 920 | 12 |
Colo do Útero | 16.370 | 2,8 | 840 | 1,5 | 140 | 1,8 |
Traqueia, Brônquio e Pulmão | 31.270 | 5,4 | 4.360 | 7,9 | 650 | 8,5 |
Cólon e Reto | 36.360 | 6,2 | 3.180 | 5,8 | 650 | 8,5 |
Estômago | 21.290 | 3,6 | 1.350 | 2,5 | 210 | 2,7 |
Cavidade Oral | 14.700 | 2,5 | 1.100 | 2 | 170 | 2,2 |
Laringe | 7.670 | 1,3 | 730 | 1,3 | 90 | 1,2 |
Bexiga | 9.480 | 1,6 | 880 | 1,6 | 150 | 1,9 |
Esôfago | 10.790 | 1,8 | 1.520 | 2,8 | 140 | 1,8 |
Ovário | 6.150 | 1 | 490 | 0,9 | 100 | 1,3 |
Linfoma de Hodgkin | 2.530 | 0,4 | 250 | 0,4 | 90 | 1,2 |
Linfoma não Hodgkin | 10.180 | 1,7 | 940 | 1,7 | 170 | 2,2 |
Glandula Tiróide | 9.610 | 1,6 | 470 | 0,8 | 90 | 1,2 |
Sistema Nervoso Central | 11.320 | 1,9 | 1.140 | 2 | 140 | 1,8 |
Leucemias | 10.800 | 1,8 | 980 | 1,8 | 150 | 1,9 |
Corpo do Útero | 6.600 | 1,1 | 470 | 0,8 | 150 | 1,9 |
Pele Melanoma | 6.260 | 1,1 | 860 | 1,6 | 120 | 1,6 |
Outras Localizações | 77.710 | 13,3 | 8.170 | 14,9 | 1240 | 16,2 |
Todas as Neuplasias, exceto Pele não Melanoma | 417.010 | 71,6 | 39.050 | 71,2 | 6.190 | 80,7 |
Pele não Melanoma | 165.580 | 28,4 | 15.750 | 28,7 | 1480 | 19,3 |
Todas as Neuplasias | 582.590 | 100 | 54.800 | 100 | 7.670 | 100 |
Fonte: Adaptado do Instituto Nacional do Câncer, 2018
A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda focar no diagnóstico precoce de tumores para lidar com o aumento da incidência de casos novos de câncer diagnosticados. Por este motivo, muitos marcadores tumorais estão sendo estudados, pois a utilização destes marcadores na caracterização e quantificação do câncer tem se mostrado muito importante para o prognóstico e evolução do tratamento (3, 4, 5).
1.1 MARCADORES TUMORAIS
Os Marcadores Tumorais (MT) ou marcadores biológicos são macromoléculas (proteínas, antígenos de superfície celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas e hormônios) que são produzidas pelo tumor e estão presentes na corrente sanguínea ou em outros fluidos biológicos, ou ainda em tecidos. Estas macromoléculas podem ser produtos endógenos de células altamente ativas metabolicamente ou produtos de genes recém-ativados, que podem ter permanecido sem serem expressos no início da vida, ou antígenos recém-adquiridos em níveis celulares e subcelulares (6,7,8).
Os MT datam de 1847, onde surgiram as primeiras descobertas a respeito dessas macromoléculas. É importante saber sobre o histórico dos MT (Tabela 4), pois, desta forma, torna-se possível verificar que, precedentemente à descoberta sobre os MT, os pesquisadores já possuíam o entendimento de que algumas substâncias eram originadas do tumor (11).
Os MT são importantes na clínica médica devido ao auxílio principalmente no diagnóstico e no controle de neoplasias. Além disso, eles podem ser úteis na verificação de como o organismo do paciente está respondendo ao tratamento e facilitar a busca da melhor terapia para combater a neoplasia. Auxiliam ainda no prognóstico, na localização de metástase, na detecção de recorrência e de recidivas (6, 9).
Tabela 4: Histórico dos Marcadores Tumorais
Ano | Histórico |
1847 | Uma proteína específica foi identificada por Sir Bence Jones em pacientes com mieloma múltiplo |
1867 | Foi indicado por Foster a relevância da amilasemia e da amilasúria no câncer de pâncreas |
1930 | A fosfatase ácida e alcalina foram identificadas no câncer de próstata e sarcomas osteogênicos |
1950 | Foi identificada a relevância das enzimas glicolíticas nas metástases hepáticas |
1965 | Foi identificado o antígeno carcinoembrionário (CEA) em fetos |
1969 | A oncogênese foi identificada por R. Heubner e G. Todaro |
1975 | H. Kohler e G. Milstein identificaram a relevância dos anticorpos monoclonais |
1979 | O antígeno prostático específico (PSA) foi identificado por Wang et al. |
1981 | O CA 19.9 foi identificado por Koproski et al., já o C-erb B-2 foi identificado por Shih et al. |
1984 | CA 15.3 foi identificado por Kufe e Hilkens |
1987 | CA 125 foi identificado por Bray et al. |
Fonte: Almeida11, 2007
Como cada MT possui seu intervalo de referência, quando estes valores estão em elevação ou elevados, isto deve ser visto como um sinal alarmante a ser investigado, pois os marcadores estão ligados diretamente à resposta de oncogênese e ao crescimento de células neoplásicas. Portanto, isto pode ser indicação de que há uma neoplasia recorrente ou em progresso; porém, estes marcadores podem apresentar-se em baixas concentrações em pessoas que não possuem um processo neoplásico. Assim, é importante verificar o histórico do paciente (6, 7, 8, 9).
Para um MT ser considerado ideal, o mesmo deve ser produzido por todas as neoplasias da mesma linhagem e seus níveis devem ser detectados, mesmo se estiverem em baixas concentrações. O valor da concentração do MT no organismo deverá refletir com precisão a evolução clínica e a regressão da neoplasia no organismo do paciente. Todavia, não há nenhum MT estudado até o momento que se encaixe em todas as características citadas que o façam um MT ideal, pois alguns pecam na falta de especificidade e outros na falta de sensibilidade. Há ainda aqueles onde ambos os parâmetros não se mostram satisfatórios. Portanto, na maioria das vezes eles, são utilizados como uma análise complementar para o diagnóstico e, quando usados para diagnóstico, seus valores são analisados considerando um painel de MT e o histórico de cada paciente individualmente (7).
São utilizadas metodologias de imuno-histoquímica para detectar estes marcadores em tecidos, facilitando a diferenciação das neoplasias no diagnóstico. Já no sangue, os MT podem ser dosados através de técnicas de biologia molecular, como, por exemplo, o teste da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), Southern blotting e Northern blotting e imunoensaios (7,10).
Devido à importância dos MT, a literatura sobre eles está em expansão; porém, até o momento, o último artigo de revisão bibliográfica compilando e detalhando os principais MT sorológicos utilizados na clínica média foi publicado no ano de 2007.
Portanto, esta revisão bibliográfica abordou artigos, mostrando as características mais relevantes dos principais MT sorológicos utilizados na clínica médica, como eles podem ser usados e bem como a sua importância.
2 METODOLOGIA
Para a realização do presente trabalho de revisão de literatura, foi feita uma pesquisa de artigos científicos nas plataformas Scielo e PubMed nos idiomas português e inglês. Foram utilizados os seguintes descritores: marcadores biológicos, marcadores tumorais, tumor, os quais foram usados em conjunto com o nome de cada marcador tumoral.
Para que tivéssemos uma revisão bibliográfica atualizada e completa referente ao assunto analisado, foram selecionados materiais no intervalo de 10 anos; porém, em casos em que foi necessário, utilizamos materiais anteriores ao ano de 2008.
3 PRINCIPAIS MARCADORES TUMORAIS UTILIZADOS
Na clínica médica, entre os principais marcadores tumorais sorológicos utilizados atualmente, são: AFP (alfa-fetoproteína), CA 15-3 (Antígeno do câncer 15-3), CA 19-9 (Antígeno do câncer 19-9), CA 125 (Antígeno do Câncer 125), Calcitonina, CEA (Antígeno carcinoembrionário), Cromogranina A (CgA), hCG (Gonadotrofina coriônica humana), PSA (antígeno prostático especifico) e Tiroglobulina, conforme demonstrado na tabela 5.
Tabela 5: Características dos Marcadores Tumorais
Marcador Tumoral | Câncer encontrado | Intervalo de Referência |
Alfa-fetoproteína (AFP) | Carcinoma hepatocelular e câncer testicular não-seminomatoso | Entre 5ng/mL e 15ng/mL |
Antígeno do Câncer 15.3 (CA 15.3) | Principalmente no câncer de mama, mas também no câncer de pulmão, intestino, colo uterino, ovário, fígado e linfomas | Até 25U/mL |
Antígeno do Câncer 19.9 (CA 19.9) | Principalmente no câncer de pâncreas, mas também câncer de biliar, hepatocelular, colorretal e gástrico | Até 37U/mL |
Antígeno do Câncer 125 (CA 125) | Câncer de ovário | 35U/mL, porém para ter uma maior especificidade se pode considerar o valor de referência 65U/mL
|
Calcitonina | Carcinoma medular da tireoide | Até 19pg/mL para homens e até 14pg/mL para mulheres |
Antígeno Carcinoembrionário (CEA) | Câncer de colorretal, cólon, reto, pulmão, pâncreas, trato gastrintestinal, trato biliar, tireoide, cérvice e mama | Até 3,5ng/mL em pessoas não fumantes e até 7ng/mL em pessoas fumantes |
Cromogranina A (CgA) | Tumores endócrinos, e câncer do pulmão de pequenas células | 10ng/mL a 50ng/mL |
Gonadotrofina Coriônica Humana (ßhCG) | Tumores de células germinativas (testículo e ovário) | – |
Antígeno Prostático Específico (PSA) | Câncer de próstata | <4ng/mL, muda para até 5ng/mL para homens acima de 50 anos |
Tiroglobulina (Tg) | Câncer de tireoide | 1 a 5ng/mL |
Fonte: Autoral
3.1 ALFA-FETOPROTEÍNA
A Alfa-fetoproteína (AFP), que também pode ser chamada de alfa-1-fetoproteína ou α-fetoglobulina, é o único marcador tumoral com significado clínico fundamentado. É uma molécula de glicoproteína com massa molecular de 69 a 70kDa, com 590 aminoácidos e 4% de resíduos de carboidratos. Ela pode ser detectada no soro. A AFP é sintetizada no saco vitelino e, posteriormente, pelo fígado. Suas propriedades químicas são parecidas com a albumina. Além de ser a primeira e dominante alfa-globulina a aparecer no soro no início da vida embrionária (7,12, 13, 14).
Os intervalos de referência da AFP na população sadia são baixos, entre 5ng/mL e 15ng/mL. Concentrações acima de 500ng/mL são imensamente indicativas de processo neoplásico no organismo, e valores acima de 1000ng/mL são indicativos de presença de neoplasia (7).
A AFP é o MT mais usado para o rastreamento e segmento de carcinoma hepatocelular em pacientes com doença hepática crônica. Suas concentrações estão acima de 20ng/mL em cerca de 60% a 95% no carcinoma hepatocelular, mas somente valores acima de 500ng/mL podem ser considerados pertencentes de carcinoma hepatocelular (13,15,16). Porém, de acordo com o Foodand Drug Administration (FDA), a AFP é utilizada também para avaliar a extensão da disseminação do tumor do câncer testicular não seminomatoso (17).
Porém, a concentração da AFP pode estar alterada não somente quando há algum processo neoplásico no organismo. Outros distúrbios podem alterar sua concentração, como, por exemplo, cirrose, necrose hepática maciça, hepatite crônica. A AFP também é solicitada para gestantes, pois a AFP detecta igualmente casos de fetos com síndrome de Down, além de defeitos do tubo neural fetal, como anencefalia e espinha bífida, e sofrimento ou morte fetal (12,13).
3.2 ANTÍGENO DO CÂNCER 15.3
O Antígeno do Câncer 15.3 (CA 15.3) é uma glicoproteína da superfície celular, classificado como mucina, a qual é sintetizada pelas células epiteliais glandulares. O CA 15.3 possui massa molecular em torno de 400kDa, podendo ser quantificado através do soro sanguíneo. Seu intervalo de referência para concentrações normais é até 25U/mL (7, 17, 18,).
O CA 15.3 é o marcador tumoral elementar do câncer de mama devido a ele possuir alta sensibilidade e especificidade a esse tipo de tumor. Sua concentração sérica elevada é variável, pois depende do estadiamento dos pacientes, sendo de 5% a 30% no estádio I, 15% a 30% no estádio II, 60% a 70% no estádio III, e de 65% a 90% no estádio IV. Quando há aumento da concentração sérica superior a 25%, é correlacionada à progressão da doença em 80% a 90% dos casos. E quando há diminuição de sua concentração sérica, é associada à regressão em 70% a 80% (7, 19).
De acordo com European Groupon Tumor Markers (EGTM) e FDA, o CA 15.3 deve ser usado clinicamente para o monitoramento de pacientes com câncer de mama. Porém, a American Society of Clinical Oncology (ASCO) afirma a importância de não usar somente o CA 15.3 para o monitoramento do câncer de mama, mas utilizar em conjunto a ele exames de imagem e o histórico do paciente em questão (17,20).
Além do câncer de mama, concentrações elevadas de CA 15.3 podem ser encontradas na superfície estrutural de tumores pulmão, intestino, colo uterino, ovário, fígado e linfomas. As concentrações de CA 15.3 também podem estar elevadas em doenças benignas, como em hepatite crônica, tuberculose, sarcoidose e lúpus eritematoso sistêmico (7, 19).
3.3 ANTÍGENO DO CÂNCER 19.9
O Antígeno do Câncer 19.9 (CA 19.9) é um carboidrato de superfície celular, tem peso molecular de 210Kd. Este antígeno é sintetizado usualmente pelas células ductais pancreáticas e biliares, mas também pode ser sintetizado pelas células epiteliais do estômago, cólon, endométrio e glândulas salivares (7, 21, 22). Pode ser quantificado pelo soro sanguíneo e seu intervalo de referência para concentrações normais é de até 37U/mL (7,17).
Concentrações de CA 19.9 aparecem elevadas na maioria dos pacientes com câncer de pâncreas, mas seu desempenho deixa a desejar para a detecção precoce devido a um número substancial de leituras de falso-positivo e falso-negativo (23).
Portanto, o CA 19.9 elevado é um indicador para o câncer de pâncreas, pois este MT apresenta sensibilidade de 81% e especificidade de 90% para este tipo de câncer. Por este motivo, o CA19.9 é o MT aprovado pela FDA para diagnóstico de câncer de pâncreas. Porém, suas concentrações podem estar elevadas em outros tipos de câncer, como no de biliar, hepatocelular, colorretal e gástrico. Concentrações acima de 1,000 U/mL geralmente indicam câncer digestivo (23, 24).
O CA 19.9 pode estar elevado em doenças benignas, não ultrapassando o valor de 120 U/mL, como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes (11).
3.4 ANTÍGENO DO CÂNCER 125
O Antígeno do Câncer 125 (CA 125) é uma glicoproteína de peso molecular entre 200 a 2000kDa com subunidades menores. Ele não é produzido somente pelas células tumorais do câncer de ovário, mas também pelas células da pleura, peritônio e epitélio mülleriano (25, 26). Essa glicoproteína pode ser quantificada através do soro sanguíneo, e seu intervalo de referência é de 35U/mL. Porém, quando o objetivo é ter uma maior especificidade, pode-se considerar o intervalo de referência 65U/mL (11,17).
O CA 125 é o MT mais avaliado para detecção precoce de câncer de ovário, além de ser usado para monitorar as recorrências deste câncer. Antes de qualquer sinal clínico de uma recorrência, leva em torno de dois a 12 meses para os níveis do CA 125 aumentarem (11, 25, 27). Porém, atualmente, o CA 125 é mais usado para possibilitar a continuação da reposta bioquímica ao tratamento; e, em casos de câncer epitelial de ovário, prever a recaída (28).
Para o diagnóstico de câncer de ovário, sua sensibilidade é de 80% a 85% no tipo epitelial. Este valor pode variar, pois depende do estadiamento do câncer, sendo 50% no estádio I, 90% no estádio II, 92% no estádio III e 94% no estádio IV (28). Há estudo que demonstra que, se o CA 125 for combinado com a proteína epidídimal humana 4 (HE4), o qual também é um MT, o nível de prognóstico é maior, mostrando sensibilidade para detectar doença maligna de 76,4% com uma especificidade de 95%; e, além disso, não há aumento em doenças ginecológicas benignas (29).
O CA 125 pode estar elevado, porém, não é comum, em casos de câncer de mama ou colorretal. Também há elevação do CA 125 em mulheres grávidas, em casos de endometriose, cistos de ovário, ou fibroides. A elevação também pode ocorrer em pacientes com cirrose, hepatite ou pancreatite (28).
3.5 CALCITONINA
Calcitonina é um hormônio peptídico com heterogeneidade molecular. Pode existir em formas bioativas e imaturas no soro. Este hormônio é sintetizado pelas células C parafoliculares da glândula da tireóide e tem como principal função inibir a reabsorção óssea pela regulação do número e atividade de osteoblastos. E tem como função fisiológica antagonizar o hormônio paratiroidiano. Possui como intervalo de referência até 19pg/mL para homens e até 14pg/mL para mulheres (11, 30,31).
Devido à calcitonina ser sintetizada, sobretudo, nas células C da glândula da tireóide, seus níveis no sangue representam a atividade das células C, e por este motivo ela é usada como um MT para o carcinoma medular da tireóide. Os níveis de calcitonina refletem a extensão do tumor. Possui sensibilidade de 90% de detecção para carcinoma medular de tireóide para pacientes que possuem histórico na família e/ou também em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo II. E ela passa a ter sensibilidade de 100% para este tipo de carcinoma quando os níveis basais são maiores que 100pg/mL ou quando os níveis estimulados com pentagastrina aumentam para maiores que 1000pg/mL (11, 30).
Os níveis de concentração de calcitonina no sangue podem estar normais ou moderados em casos de metástase, sendo indicado solicitar a quantificação dos níveis juntamente com os níveis do Antígeno Carcinoembrionário (CEA), para que então seja possível a detecção de uma metástase ou recorrência da doença mais precocemente (30).
A Calcitonina pode estar elevada também em casos de doenças benignas, como: hiperplasia benigna de células C, nódulos tireoidianos benignos, carcinoma diferenciado de tireóide e tireoidite de Hashimoto (30).
3.6 ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO
O Antígeno Carcinoembrionário (CEA) é uma proteína de massa molecular 200kDa com funções desconhecidas até o momento, sendo produzido normalmente durante o desenvolvimento pré-natal. Este antígeno é encontrado na superfície da membrana celular e, também, normalmente, nos tecidos do aparelho digestivo e intestinal embrionário (7,32). Pode ser quantificado através do soro sanguíneo, e seu intervalo de referência é até 3,5ng/mL em pessoas não fumantes e até 7ng/mL em pessoas fumantes (7,17). Os níveis do CEA são muito baixos e indetectáveis após o nascimento (32).
O CEA possui baixa sensibilidade e especificidade para ser usado com uma ferramenta de diagnóstico. Por este motivo, deve-se evitar usar este antígeno para triagem. Porém, em casos de pacientes recém-diagnosticados com câncer colorretal, os níveis do CEA correlatam-se com a carga da doença; portanto, neste caso, o CEA tem valor para ser usado no prognóstico. Após a cirurgia de remoção do tumor, a persistência de níveis elevados de CEA indica que há algo ainda no organismo do paciente. Portanto, como ferramenta de vigilância, o CEA tem uma sensibilidade significativa. Por este motivo, as diretrizes atuais recomendam que o CEA seja quantificado no momento do diagnóstico, antes e após a cirurgia (33).
Níveis aumentados do CEA podem estar ligados à presença de neoplasia maligna. Geralmente, é aumentado em cânceres de cólon e reto, pois 90% do CEA é produzido por estes cânceres (7, 34). Porém, os níveis de CEA podem estar elevados em outros tipos de neoplasias, como: pulmão, pâncreas, trato gastrintestinal, trato biliar, tireoide, cérvice e mama (7).
Em doenças benignas o nível de CEA não passa de 10ng/dl. Ele pode estar presente em doenças como cirrose alcoólica e doença de Crohn (7, 34).
3.7 CROMOGRANINA A
A Cromogranina A (CgA) é uma glicoproteína ácida de massa molecular de 49kd. É produzida principalmente por células neuroendócrinas. Ela participa de um dos componentes mais abundantes dos grânulos de secreção. Quando um tumor progride em um tecido endócrino, este tecido torna-se a principal fonte de CgA circulante. A CgA pode ser quantificada no soro sanguíneo e é fisiologicamente excretado por exocitose (35). Tem como intervalo de referência no soro de 10ng/mL a 50ng/mL (11).
Os níveis de CgA podem estar elevados em diferentes tipos de tumores endócrinos, incluindo tumores carcinóides do estômago, pulmão, intestino, próstata e fígado; feocromocitomas (tumor secretor de hormônio que pode ocorrer nas glândulas adrenais); carcinomas de paratireóides; carcinomas medulares da tireóide; tumores da hipófise anterior; tumores pancreaticoduodenais; tumores neurais; e câncer do pulmão de pequenas células. Porém, os níveis de CgA podem estar elevados também em tumores não neuroendócrinos (36).
A CgA possui sensibilidade em torno de 60 a 100%; porém, possui como limitação sua especificidade muito baixa, que é em torno de 10-35%, pois, conforme relatado anteriormente, seus níveis podem estar elevados em tumores não neuroendócrinos (36).
Há elevação em doenças benignas, como em doenças gastrointestinais, cardiovasculares, renais, doenças inflamatórias e endócrinas (hipotireoidismo e hipertireoidismo) (36).
3.8 GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA
A Gonadotrofina Coriônica Humana é uma glicoproteína hormonal composta por duas subunidades, a alfa e beta, onde a alfa consiste em 92 aminoácidos. Essa subunidade é dividida entre outros hormônios hipofisários, como, por exemplo, o hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio estimulante da tiroide (TSH). Já a subunidade beta consiste em 145 aminoácidos e é específica para cada hormônio em particular. Pode ser detectada no soro (17,37, 38).
A fração beta (ßhCG) é empregada para ser realizada a monitorização e prognóstico de casos de pacientes com tumores de células germinativas (testículo e ovário) (28). Concentrações elevadas de ßhCG podem ser um sinal prévio e alarmante de tumores de células germinativas seminomatosas e não seminomatosas recorrentes, até mesmo em casos de pacientes onde inicialmente a concentração de ßhCG era baixa (39). Além disso, haverá elevação da concentração do hCG em todos os casos de pacientes com coriocarcinoma contra 40% a 60% dos casos de pacientes com carcinoma embrionário (28).
A ßhCG, além de ser secretada nos tecidos da placenta, é secretada por outros tecidos, como os tecidos dos testículos, cólon, fígado, pulmão e estômago. Portanto, devido a ela ser secretada pelos tecidos destes órgãos, quando há um tumor crescendo no tecido desses órgãos, ele poderá secretar ßhCG também (38).
A ßhCG é usada também para diagnosticar gravidez, uma vez que há elevação da sua concentração, sendo possível então detecta-la após sete dias da fixação do óvulo (11).
3.9 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO
O Antígeno Prostático Específico (PSA), que recebe o nome também de Proteína Específica para o Tecido Prostático, é uma protease da família da calicreína. Possui massa molecular de 33kDa e é sintetizada pelas células epiteliais da próstata e secretada no lúmen dos ductos prostáticos, a qual possui como função liquefazer o coágulo seminal (7, 40, 41).
Pode ser quantificado através do soro sanguíneo, e uma próstata saudável libera níveis menores que 4ng/mL de PSA na circulação; portanto, este é o intervalo de referência para o PSA. Porém, como há mudança no epitélio prostático com a idade, há um aumento dos níveis de PSA no sangue. Por este motivo, o intervalo de referência muda para até 5ng/mL para homens acima de 50 anos (11, 40, 41).
Para se determinar o estadiamento do paciente com câncer de próstata, o valor das concentrações do PSA é de extrema importância. Em torno de 80% de casos com concentrações menores do que 4ng/mL o tumor estava restrito à próstata. Na metade dos casos, a concentração do PSA é maior que 10ng/mL. Já há uma extensão extra-capsular e, na maior parte dos casos em que o PSA está acima de 50ng/mL, o paciente possui metástase para linfonodos pélvicos (40).
O PSA usado em conjunto com o exame de toque retal aumenta a sensibilidade para diagnóstico de câncer de próstata para 96%. E quando há concentrações maiores de 10ng/mL relacionadas aos sinais clínicos, é recomendada a realização da biópsia. Com este procedimento é confirmado o diagnóstico de tumor primário (7).
As concentrações do PSA podem ser elevadas também em outros casos, como: prostatite, hiperplasia prostática benigna (HPB), manipulação prostática e atividade sexual (7).
Homens a partir de 50 anos devem realizar o exame de PSA anualmente, pois desta forma há como diagnosticar precocimente a neoplasia prostática (7).
3.9.1 PSA Livre
O PSA divide-se em três formas no plasma humano, sendo elas: PSA livre, PSA conjugado à a-1-antiquimotripsina e PSA conjugado à a-2-macroglobulina, porém uma porcentagem menor, permanece em sua forma livre. Quando há o uso do PSA total junto com o PSA livre, há aumento da especificidade sem haver prejuízo da sensibilidade. Isso faz com que o número de biópsias desnecessárias, em casos de doenças benignas, seja diminuído. Portanto, quando se faz utilização da relação PSA total com o PSA livre, o diagnóstico é mais eficaz (42,43).
3.10 TIROGLOBULINA
A Tiroglobulina (Tg) é uma glicoproteína homodimérica. Esta glicoproteína possui peso molecular de 660kDa sintetizada e liberada unicamente pelas células foliculares tiroidianas. A Tg é essencial para o armazenamento e síntese do hormônio tiroidiano (7, 31).
As concentrações de Tg podem estar elevadas em várias doenças de tiróide, sendo elas malignas ou benignas. Todavia, a Tg ainda é usada como uma ferramenta de diagnóstico, porém, não específico para o câncer de tireóide. Geralmente, os níveis séricos da Tg estão ligados ao tamanho da massa tecidual tireoidiano. Por este motivo, as concentrações de Tg mantêm-se indetectáveis na maioria de casos de pacientes onde a terapia escolhida é a ablativa, em comparação aos pacientes que são tratados de maneira mais cautelosa (7).
As concentrações de Tg ficam entre 1 a 5ng/mL em 26% dos pacientes diagnosticados e valores maiores de 10ng/mL é associado a metástases distantes (7).
4 CONCIDERAÇÕES FINAIS
Com esta revisão de literatura sobre os principais marcadores tumorais utilizados na clínica médica, pode-se concluir que, mesmo os marcadores sendo importantes para os diagnósticos de cânceres, eles devem ser utilizados somente como um exame complementar, sempre em conjunto a outros exames e sempre verificando o histórico do paciente. Este cuidado deve ser tomado, devido os marcadores tumorais podem não só aparecerem em altas concentrações em casos de câncer, mas também em patologias benignas.
Porém, quando os marcadores tumorais aparecem em casos de neoplasias malignas, eles podem ser úteis em inúmeras formas, como, por exemplo, no auxílio para encontrar um melhor tratamento para o câncer em questão, auxilia a verificar o estadiamento do câncer, auxilia no diagnóstico precoce e auxilia ainda no prognóstico, na localização de metástase, na detecção de recorrência e de recidivas. Em um futuro próximo, com mais pesquisas e com mais conhecimento sobre os marcadores tumorais, eles poderão ser ainda mais importantes no diagnóstico de neoplasias malignas.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS
- ABC do câncer: abordagens básicas para o controle do câncer. Vol. 3. ed. rev, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). 2017. 108 p.
- Almeida JRC de. Farmacêuticos em oncologia: uma nova realidade. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. 358 p.
- Ning S, Wei W, Li J, Hou B, Zhong J, Xie Y, et al. Clinical significance and diagnostic capacity of serum TK1, CEA, CA 19-9 and CA 72-4 levels in gastric and colorectal cancer patients. Journal of Cancer [Internet]. 2018;9(3):494–501.
- MINISTÉRIO DA SAÚDE, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2018-Incidência de câncer no Brasil. 2017. 130 p.
- Veiga RK de A, Melo-Júnior MR de, Filho JLSA, Lins CAB, Teles N. Avaliação digital comparativa da expressão tecidual da proteína cerbB-2 em mulheres portadoras de doenças tumorais da mama. Jornal Brasileiro de Patologia. 2009;45(2):131–137.
- Gassen T, Jr QM, Augusto S, Marcia S, Silva-junior N, Hernández G, et al. Expression of biological markers in oral squamous cell carcinomas. Stomatos. 2012;18(35):40–45.
- Gyzelly G, Cristiane A. Uso de marcadores tumorais no diagnóstico e acompanhamento do tratamento do câncer. Revista Eletrônica de Farmácia. 2011; 8 (2): 60-74.
- Hoskovec D, J. V, E. K, F. A. Levels of CEA and Ca 19 – 9 in the sera and peritoneal cavity in patients with gastric and pancreatic cancers. Acta Cirurgica Brasileira [Internet]. 2012;27(6):410–416.
- Rodrigues R, Sales CA. Epidemiological Factorsand Diagnosis of Prostate Cancer. Revista Saúde e Pesquisa. 2013;6(1):131–140.
- Matos de LL, Machado LN, Sugiyama MM, Bozzetti RM, Pinhal MAS. Tecnologia aplicada na detecção de marcadores tumorais. Arq. Med. ABC, 2005; 30(1):19–25.
- Ricardo J, Almeida C, Pedrosa NDL, Leite JB, Ribeiro T. Marcadores Tumorais: Revisão de Literatura Tumor Markers: a Literature Review. Oncologia, 2007; 53(3):305–316.
- Vincze B, Gáspárdy A, Kulcsár M, Baska F, Bálint Á, Hegedus GT, Szenci O. Equine alpha-fetoprotein levels in Lipizzaner mares with normal pregnancies and with pregnancy loss. Theriogenology, 2015;84(9):1581–1586.
- Pimenta JR, Massabki PS. Carcinoma hepatocelular: um panorama clínico. Ver Bras Clin Med, 2010;8:59–67.
- Gomes MA, Priolli DG, Tralhão JG, Botelho MF. Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnóstico e terapias. Revista Da Associacao Medica Brasileira, 2013;59(5): 514–524.
- Mattar R, Roberto C, Andrade A, DeMastrantonio G, Gama-rodrigues JJ, Laudanna AA. Preoperative sérum levels of CA 72-4, CEA, CA 19-9 and alpha-fetoprotein in patients with gastric cancer. 2002;57(3):89–92.
- Ataide EC, Machado RR, Ribeiro MBC, Mattosinho TJAP, Romani FA, Escanhonela CAF, Boin IDFSF. Correlação do nível de alfa-feto proteína, índice de sobrevida e recidiva tumoral em pacientes submetidos a transplante hepático. ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva, São Paulo, 2011;24(1): 43–47.
- Ludwig JA, Weinstein JN. Biomarkers in cancer staging, prognosis and treatment selection. Nature Reviews Cancer, 2005;5(11):845–856.
- Jin Y, Kim SC, Kim HJ et al. Use of protein-based biomarkers of exfoliated cervical cells for primary screening of cervical câncer. Arch. Pharm. Res. 2018;41: 438-449.
- Valencakova-Agyagosova A, Frischova Z, Sevcikova Z, Hajurka J, Lepej J, Szakallova I, Ledecky V. Determination of carcinoembryonic antigen and cancer antigen (CA 15-3) in bitches with tumours on mammary gland: Preliminary report. Veterinary and Comparative Oncology, 2014;12(3): 205–214.
- Duffy MJ, Evoy D, McDermott EW. CA 15-3: Uses and limitation as a biomarker for breast cancer. Clinica Chimica Acta, 2010;411(23–24):1869–1874.
- Heerde MJV, Hansen JBBE. Serum Level of Ca 19-9 Increases Ability of IgG4 Test to Distinguish Patients with Autoimmune Pancreatitis from Those with Pancreatic Carcinoma, 2014;1322–1329.
- Fusco A, Baorda F, Porta L, Lemos AA, Caccamo L, Tobaldini E, Fusco A. A woman with abdominal pain, jaundice and elevated CA 2018;19(9):0123456789, 1–4.
- Wang Q, Ji Z, Chen Z, Li H, Fan H, Fan X, Fang Y. Serum CA 19-9 as a good prognostic biomarker in patients with bladder câncer. Dig Dis Sci 2014;59:1322–1329.
- Alarfaj NA, El-Tohamy MF, Oraby HF. CA 19-9 Pancreatic Tumor Marker Fluorescence Immunosensing Detection via Immobilized Carbon Quantum Dots Conjugated Gold Nanocomposite. International Journal of Molecular Sciences, 2018;19(4), 1162.
- Rastogi M, Gupta S, Sachan M. Biomarkers towards Ovarian Cancer Diagnostics: Present and Future Prospects. Braz. arch. biol. Technol 2016;59: e16160070, 1-15.
- As I, Mucin ANEW, Yin BWT, Lloyd KO. Molecular Cloningofthe CA125 Ovarian Cancer Antigen, 2001;276(29):27371–27375.
- Richardson DL. The role of the obstetrician–gynecologist in the early detection of epithelial ovarian cancer in women at average risk, Committee Opinion No. 716. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2017;130:e146–9.
- Valente V, Massabki PS. Tumor markers in ovarian cancer: what’s new?, 2011;9(5):377–381.
- Article O. Evaluation in the predictive value of serum human epididymal protein 4 (HE4), cancer antigen 125 (CA 125) and a combination of both in Abstract :Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, 2018;35(1): 20180029, 1–10.
- Turkdogan S, Forest V, Hier MP, Tamilia M, Florea A, Payne RJ. Carcinoembryonic antigen levels correlated with advanced disease in medullary thyroid cancer, Journal of Otolaryngology – Head and Neck Surgery 2018;47:55
- Soh S, Uk M, Aw T. Laboratory Testing in Thyroid Conditions – Pitfalls and Clinical Utility, Ann Lab Med 2019;39:3-14
- Press D. Combination of carcinoembryonic antigen with the American Joint Committee on Cancer TNM staging system in rectal cancer: a real-world and large population-based study, Onco Targets and Therapy 2018;11:5827–5834 5827
- Sousa RG, Nunes A, Meira T, Carreira O, Pires AM, Freitas J. Colonoscopy and carcino embryonic antigen variations. Arq Gastroenterol, 2014; 51(1): 69-72.
- Carvalho TIN, Paulo CLN, Fermino S, Sicchieri RDR, Marcella ST, Carvalho CAM de et al .Analysis of gene expression EGFR and KRAS, microRNA-21 and microRNA-203 in patients with colon and rectal cancer and correlation with clinical outcome and prognostic factors. Acta Cir. Bras. [Internet]. 2017 Mar; 32(3):243-250.
- Campana D, Nori F, Piscitelli L, Morselli-labate AM, Pezzilli R, Corinaldesi R, Tomassetti P. Chromogranin A: Is It a Useful Marker of Neuroendocrine Tumors?, Journal of Clinical Oncology 2007;25(15):1967–1973.
- Paola DG, Francesca R, Laura R et al. Chromogranin A: From Laboratory to Clinical Aspects of Patients with Neuroendocrine Tumors, International Journal of Endocrinology, 2018, Article ID 8126087, 12 pages.
- Demirtas EMD, Krishnamurthy SMD, Tulandi TMDM. Elevated Serum β-Human Chorionic Gonadotropin in Nonpregnant Conditions. Obstetrical & Gynecological Survey. 2008;62(10):675-679.
- Mustafa A, Bozdağ Z, Tepe NB, Ozcan HC. An unexpected reason for elevated human chorionic gonadotropin in a young woman: Cervical squamous carcinoma. Saudi Medical Journal, 2016;37(8):905–907.
- Trojan A, Joller-Jemelka H, Stahel RA, Jacky E, Hersberger M. False-positive human serum chorionic gonadotropin in a patient with a history of germ cell cancer. Oncology, 2004;66(4):336–338.
- El Barouki MP. Rastreamento do câncer de próstata em homens acima de 50 anos através do exame diagnóstico de PSA. Revista Eletronica Gestão & Saúde, [S.l.], 2012;3(2):425-437, set. 2012
- Xia N, Deng D. Gold nanoparticle-based colorimetric method for the detection of prostate-specific antigen, International Journal of Nanomedicine 2018:13 2521–2530
- Souto CAV, Fonseca FN, Carvalho GF, Barata HS, Souto JCS, Berger. Projeto Diretrizes. Câncer de Próstata: Marcadores Tumorais.
- Loro N, Borges R, Masso P. Avaliação comparativa dos valores de PSA total, PSA livre/PSA total e PSA complexado na detecção do cancro da próstata, Acta Urológica 2007; 24: l: 39-44.