Proteínas conservantes e parasitas causam efeito colateral raro da vacina COVID-19?

Os reguladores de vacinas estão lutando para equilibrar o pequeno risco de VITT versus a clara necessidade de imunizar as pessoas contra o vírus pandêmico SARS-CoV-2. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) declarou na terça-feira que a proteção COVID-19 da vacina J&J supera significativamente o perigo do efeito colateral raro e recomendou seu uso, com um acréscimo à etiqueta de advertência que alerta médicos e destinatários sobre o problema de coagulação . Esse conselho, que corresponde ao veredicto da EMA sobre a vacina AstraZeneca, abriu caminho para que as vacinações com as injeções da J&J comecem em toda a Europa.

Tanto a J&J quanto a AstraZeneca usam adenovírus modificados para entregar e expressar o gene da proteína spike do SARS-CoV-2. Mas  novos dados  publicados na terça-feira em um preprint no Research Square mostram que as doses da vacina AstraZeneca também contêm quantidades significativas de proteínas de células humanas – presumivelmente da linha de células humanas usada para cultivar o vírus durante o processo de fabricação. Os autores do preprint, alguns dos quais estiveram entre os primeiros a identificar o efeito colateral do VITT, propõem que essas proteínas, juntamente com outro componente da vacina chamado ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), podem desencadear uma resposta perigosa do sistema imunológico em alguns receptores da vacina .

O EDTA é usado em algumas vacinas como conservante, mas também é conhecido por tornar os vasos sanguíneos um pouco vazados, diz Andreas Greinacher, especialista em coagulação da Universidade de Greifswald que liderou o estudo. Ele disse que ficou surpreso com a concentração que o grupo encontrou nas amostras da vacina AstraZeneca que examinaram: 100 micromoles, que é muito maior do que as quantidades listadas para outras vacinas comuns.

O grupo mostrou que, em um modelo de camundongo, a vacina aumentou o vazamento vascular. Greinacher diz que isso pode tornar qualquer proteína livre em uma dose de vacina mais provável de encontrar plaquetas, ou trombócitos, na corrente sanguínea do receptor. O fator plaquetário 4 (PF4), proteína secretada por esses trombócitos, poderia então formar complexos com as proteínas humanas residuais e outros componentes da vacina, graças à sua forte carga positiva. De fato, quando os pesquisadores adicionaram PF4 à vacina no laboratório, grandes complexos se formaram. Greinacher observa que outras vacinas contêm proteínas humanas, mas a quantidade – entre 70 e 80 microgramas por mililitro (mcg / mL) nos quatro lotes que testaram – foi “surpreendentemente alta”, diz ele. Outras vacinas listam quantidades de 5 mcg / mL ou menos, embora muitas não especifiquem uma quantidade.

Em uma pequena minoria de pessoas, Greinacher e seus colegas especulam, a combinação dos complexos PF4 e a forte inflamação desencadeada pela vacina pode ativar um conjunto especializado de células imunológicas que podem produzir anticorpos contra o PF4. (Isso também acontece em uma síndrome de coagulação semelhante desencadeada pelo anticoagulante heparina. Nesse caso, a heparina forma os complexos problemáticos com PF4.) Em uma minoria ainda menor, dizem os pesquisadores, os anticorpos para PF4 são fortes o suficiente para alimentar imunidades adicionais reações no sangue que destroem as plaquetas do sangue e causam a formação de coágulos potencialmente fatais no cérebro, abdômen ou pulmões.

Esses anticorpos PF4 podem ser úteis se o corpo está lutando contra infecções graves – mas eles podem ficar fora de controle, diz Greinacher. “É como acordar um dragão adormecido”, diz ele. “Na maioria dos casos, realmente queremos manter o dragão dormindo, e a vacina é como um cara entrando em uma caverna e jogando pedras nela.” Um porta-voz da AstraZeneca disse que a empresa não poderia comentar diretamente sobre a pré-impressão, mas que “continua a trabalhar para entender os casos individuais, a epidemiologia e os possíveis mecanismos que poderiam explicar esses eventos raros”.

Greinacher pediu a J&J doses de sua vacina para que ele pudesse analisar seu conteúdo e ver se ela poderia desencadear a mesma cascata. A vacina ainda não havia sido usada na Alemanha, o que ele diz o impediu de usá-la em seus experimentos iniciais.

Offit observa que outras vacinas são cultivadas em cultura de células e contêm restos celulares, e não está claro se a AstraZeneca contém mais ou diferentes remanescentes. O EDTA também pode não ser necessário para acionar o VITT; A vacina COVID-19 da J&J não inclui, por exemplo. “O adenovírus tem uma história notória de ser um vírus estimulante particularmente inflamatório”, diz Mortimer Poncz, hematologista pediátrico do CHOP. “Se o EDTA está envolvido, eu acho, é a parte mais suave de toda a história.”

Arepally concorda. “O próprio vírus, que foi administrado em grandes quantidades, provavelmente é suficiente para causar uma resposta inflamatória”, diz ela. Arepally sugere que o PF4 simplesmente se liga ao adenovírus – o que poderia, em teoria, ser o motivo pelo qual a vacina J&J produz o mesmo efeito colateral. Ela especula que algumas pessoas azaradas “simplesmente têm níveis mais altos de PF4 por algum motivo e é por isso que estão formando esses complexos quando recebem a vacina”.

Poncz, por outro lado, não está convencido de que os complexos de PF4 estejam realmente por trás dos problemas de coagulação. Os complexos podem ser espectadores inocentes, diz ele, embora aplauda Greinacher “por liderar o campo e fornecer questões instigantes e experimentais”.

Rolf Marschalek, um biólogo molecular da Goethe University Frankfurt, suspeita que mecanismos adicionais relacionados ao pico podem desempenhar um papel uma vez que as células de uma pessoa vacinada comecem a produzir a proteína viral, o que acontece no mesmo período de tempo em que os distúrbios de coagulação aparecem, geralmente entre 4 a 20 dias após a vacinação. Estes podem então se somar à cascata de anticorpos PF4 que o grupo Greifswald descreve, diz ele.

Mesmo com os holofotes sobre as vacinas J&J e AstraZeneca, o escrutínio está se ampliando para duas outras vacinas COVID-19 que dependem de vetores de adenovírus: Sputnik V, desenvolvido pelo Instituto de Pesquisa Nacional Gamaleya Russo de Epidemiologia e Microbiologia, e outra feita pelos chineses empresa CanSino Biologics. O CEO da CanSino, Yu Xuefeng,  disse aos jornalistas que  a empresa está monitorando os destinatários com mais cuidado depois que os relatórios de coagulação surgiram. O Instituto Gamaleya disse em um comunicado à imprensa que não houve relatos de distúrbios de coagulação após o lançamento da vacina em muitos países, embora não esteja claro quantas pessoas a receberam até agora.

A Hungria já está usando o Sputnik V e vários outros países europeus estão considerando comprar, mas a EMA ainda não o aprovou para uso. O diretor da EMA, Emer Cooke, disse que a revisão dos dados de segurança da vacina pela agência “está em um estágio inicial” e ainda não analisou cuidadosamente os dados sobre os possíveis efeitos colaterais. “Mas agora que estamos cientes de [VITT], garantiremos que seja parte da responsabilidade da empresa relatar qualquer um desses eventos.”

* Atualização, 22 de abril, 15h:  Esta história foi atualizada para incluir uma declaração da AstraZeneca.

* Esclarecimento, 22 de abril, 15:40:  Esta história dizia originalmente que a vacina AstraZeneca era cultivada em células renais humanas. Embora sejam cultivadas em uma linha celular derivada de um rim humano embrionário, estudos recentes sugerem que as células têm uma identidade adrenal.